米国では.毎年約15,000人が新たに多発性骨髄腫を発症し.約11,000人が死亡しています。 中国における多発性骨髄腫の発症率は10万人に1人で.従来の化学療法や造血幹細胞移植による救済治療により生存期間を延長することができますが.治癒する患者はごく一部で.生存期間の中央値は3～4年です。 そのため.新たな治療薬やプロトコルの創出が期待されます。 多発性骨髄腫の患者さんの治療に新たな希望をもたらすことを願い.文献検索.被験者作成.症例収集.結果分析を慎重かつ綿密に行いました。 対象および方法 1.対象：2006年5月から2008年3月にかけて.北京朝陽病院.北京大学人民病院.中国人民解放軍総病院.中国医学科学院天津血液病病院の4病院で.新たに多発性骨髄腫と診断された患者計34名を抽出した。 臨床診断基準は.Zhang Zhinan 氏が編集した血液診断における MM の診断基準[2]に基づき.Durie-Salmon 病期分類基準を使用した。 2.参加基準：年齢制限なし.期待生存期間6ヶ月以上.国際骨髄腫ワーキンググループ基準による新規診断（ステージIB.II.III）の多発性骨髄腫患者.自発的にインフォームドコンセントに署名.試験中適切な避妊措置が取られたこと。 方法：治験責任医師または指定された共同治験責任医師の監督のもと.21日ごとに1コース分の薬剤を投与した。 ボルテゾミブ1.3mg/m2を21日間の治療期間のうち1.4.8.11日目に週2回静脈内投与（3～5秒投与）し.1～21日目に毎日寝る前にサリドマイド100mg（4錠）を経口投与した患者を併診しました。 すべての患者が8サイクルの治療を受けるように準備された。 治療および/または試験への参加の中止には.期間中の他の疾患の併発.許容できない有害事象.毒性反応による治療サイクルの遅延または3週間以上のボルテゾミブ投与の中断または1サイクル中の4回のボルテゾミブ投与のうち3回のキャンセル.毒性反応による3週間以上のサリドマイド投与の中断.患者の要求.試験プロトコルの違反.試験プロトコルのコンプライアンスが悪い.復帰できない.などが含まれます。 治験センターでの追跡調査.治験責任医師が治療継続を不可能と判断した患者の全身または特異的な身体状態の変化.いかなる時点でも進行している疾患。 主要評価項目は.ボルテゾミブとサリドマイド併用療法による全寛解率（完全寛解.ほぼ完全寛解.部分寛解.軽度寛解を含む）でした。 4.有効性観察及び安全性評価：有効性の判定は主にBladè[3]基準に基づき.完全寛解（CR）.完全寛解に近い状態（near CR）.部分寛解（PR）.軽度奏効（MR）.変化なし（NC）.疾患進行（PD）に分類された。 副作用の判定は.国際毒性評価調和機構（NCI CTCAE第3版）の基準に従って行った。 骨髄細胞診.日常血液検査.肝・腎機能.電解質検査.免疫グロブリン値を薬剤投与前後に実施した。 主要評価項目は.寛解率とレジメンの安全性.副次評価項目は.12ヵ月後の寛解維持率（DOR）と無増悪率（TTP）を観察したものです。 5.統計解析：Kaplan-Meier解析により.奏効までの時間を含むイベント発生までの時間を解析した。 質的な指標間の相関を分析するために.Fisherの正確検定またはpearsonのカイ二乗検定を適用した。 また.予後不良の独立因子の同定を分析するためにCox比例スコアリスクモデルを適用した。p “0.05を統計的に有意とした。 結果 1.基本データ：北京朝陽病院12例.中国医学科学院付属血液研究所9例.北京大学人民病院9例.中国人民解放軍総医院5例の合計34例が登録された。 2.有効性の観察：登録された34例のうち.重篤な有害事象による試験中止が4例.アドヒアランス不良による試験中止が4例であった。 残りの26例は.いずれも8サイクルの治療を完了しました。 完全寛解（CR）6例.ほぼ完全寛解（nCR）8例.部分寛解（PR）12例.軽度寛解（MR）1例.病勢安定（SD）1例.合計28例が4サイクルを終了し.有効率（CR+nCR+PR+MR）は96％（27/28例）であった。 8サイクル完了した26名のうち.完全寛解8名.ほぼ完全寛解6名.部分寛解11名.軽度寛解1名.合計有効率100％.3． フォローアップ結果：8サイクル完了した全患者を対象に12ヶ月間のフォローアップを行い.全患者に投薬の維持は行っていない。 追跡期間は3カ月から12カ月で.約62％；（21名）の無増悪期間.12カ月時点の持続的寛解率（DOR）は62％；（5名は追跡不能.1名はPR未達成）。 追跡調査終了時点で.患者さんの全生存期間中央値には達していませんでした。 4.副作用：急性腎不全の発現により.4名が試験を中止した。 急性腎不全を発症した理由の分析では.腫瘍崩壊症候群を引き起こすレジメンに患者が非常に敏感であったことが関係しているとされた[4]。 残りの30例のうち.血液学的毒性が最も多く（53.3％；）.血小板低下が最も多かったが.いずれも軽度で.中止後は自然に正常値に戻り.血小板低下が低く（NCI grade≧3）.血小板輸血療法を必要とした3例のみであった。 白血球減少症のNCIグレードは全例で1〜2であった。 また.消化器系の副作用も多く.約45％を占めた。 脱水を伴う重度の下痢（NCI grade 4）が2例に発生したが，水分補給と対症療法および止瀉薬の投与により2日後に消失した． 発熱は32％と.より一般的であった。 末梢神経障害の発生率は38％.そのうち重篤な副作用は10％.末梢神経障害のためボルテゾミブを1.0mg/m2に減量した患者が7名.0.7mg/m2が1名.手足のしびれ・痛み（神経毒性グレード3以上）が3名に発生.サリドマイドを50mg/日に減量したところ.重篤な副作用は1名となりました。 症状が悪化することはなかった。 抗凝固療法を行った患者はなく.症状のある下肢深部静脈血栓症を発症した患者はいなかった。 考察 ボルテゾミブは.可逆的なプロテアソーム阻害剤である合成ジペプチドホウ酸塩アナログである。 因子NF-kBの活性化の抑制.インターロイキン-6（IL-6）を介した細胞増殖の抑制.直接的なアポトーシス効果により.多発性骨髄腫の治療に有効であると考えられる[4]。 我々の研究では.新規に診断された MM に対してボルテゾミブとサリドマイドを併用することで.互いに相乗効果を発揮し.迅速な作用発現と高い寛解率が得られました。 さらに.治療経過が長くなるにつれて完全寛解率が向上し.総合有効率も有意に高くなりました。 当院の初期治療では34例中26例がボルテゾミブとサリドマイドを8サイクル併用し.全有効率100％.寛解率52％と.国内外でも報告されていない成績でした[5]。 これは.従来の化学療法では困難なことです。 本研究は.ボルテゾミブ単剤療法に関する国際多施設共同第Ⅲ相APEX試験の結果と一致しています。この試験では.サイクル数に応じて効果が増加し.4サイクル目の投与で最高の完全寛解率とほぼ完全な寛解率が達成されたことが示されています。 我々の併用療法は.新規診断 MM 患者において.ボルテゾミブ＋サルドリムス＋MP 併用療法（VMPT）より も完全寛解率が高く［6-8］.ボルテゾミブ＋MP 併用療法（VMP）よりも高い［9］.多くのパイロット試験で. 非常に良好な寛解率により.無病期間と全生存期間が延長することが分かっています。 本研究では.12ヶ月の追跡観察後.全生存期間の中央値に達していない。 ボルテゾミブとサリドマイドを併用したレジメンは副作用に対する忍容性が高く.ほとんどの患者が対症療法のみで回復した。急性腎不全を発症した患者は4名で.うち2名は治療前から腎機能が正常で.残りの2名は腎機能検査で血液クレアチニンが上昇した。4名のうち2名はIgG-κ.1名はIgG-λ.1名はIgA-Kであった。 ある患者は治療中に感染症.嘔吐.下痢.衰弱を起こし.その後血液透析に入り.最終的に肺感染症で死亡しました。 この患者の腎機能悪化の原因は.ボルテゾミブそのものというよりも.感染症.下痢による血流低下.腎灌流不全に関連すると考えられた。 残りの3例では.薬剤の中止.透析と十分な水分補給.尿のアルカリ化.腎臓の温存により腎機能が徐々に回復し.その後の再検査でのM蛋白は治療前より大幅に低下しました。 バンコを投与された多発性骨髄腫患者における急性腎不全の正確な機序はよくわかっていません。 (1) 全身性炎症反応症候群（SIRS）：SIRSは.感染性または非感染性の要因によって引き起こされる炎症の過剰反応であり.宿主の免疫系を刺激して血管の緊張や透過性に影響を与える体液性およびサイトカインを放出し.微細循環障害.ショックまたは臓器不全.すなわち.以下のような症状が引き起こされると考えている。 多臓器不全症候群（MODS）。 腎臓は.しばしば急性腎不全（ARF）を伴う全身性炎症反応症候群の重要な標的臓器であり.腎障害のメカニズムは.細菌産物と宿主反応性の両方が関与する複雑なものである。 (ii) ボルテゾミブは細胞障害性薬剤であるため.腫瘍細胞を速やかに死滅させ.腫瘍溶解症候群（ATLS）を引き起こす。 腫瘍崩壊症候群は.腫瘍細胞が溶解によって破壊され.細胞内代謝物が細胞外液に急速に放出されることにより.高尿酸血症.高カラトン血症.低リン酸血症.低カルシウム血症.急性腎不全を引き起こす代謝異常症である。 ボルテゾミブとサリドマイドの併用は.このレジメンの急速な作用開始と骨髄腫細胞の感受性に関連して.腫瘍崩壊症候群を引き起こす可能性があります。 残りの3例では.積極的な水分補給と尿のアルカリ化.血液浄化による治療.MMをコントロールするためのデキサメタゾンを含むレジメンの併用により.1ヶ月後には患者の腎機能はほぼ正常に戻りました。 腎機能の悪化は.レジメンを中止したときに患者全員が検査した異常グロブリンの値が大幅に減少したことから.腫瘍細胞の溶解に関連していると考えられた[10]。 我々のグループでは.他の腎不全患者もこのレジメンを適用することで腎機能が安定または改善した。 全体として.このレジメンが腎機能に直接影響を与えることはないが.特に患者の腫瘍負荷が高い場合.適用中の十分な水分補給と尿のアルカリ化は.腫瘍細胞壊死物質による腎機能への障害を避けるために有益であった。 ボルテゾミブもサリドマイドも副作用として末梢神経障害を引き起こす可能性があるため.併用療法における重症末梢神経障害の発生率は非常に懸念されましたが.私たちの症例における重症末梢神経障害の発生率はわずか10％と.予想よりはるかに低かったことは心強いことです。 これは.治療中に神経毒性を系統的に評価し.患者のパフォーマンスを注意深く観察し.軽度のしびれなどの末梢神経障害がある場合はボルテゾミブを減量したためと思われます。 一方.我々の患者は.例えば再発難治性多発性骨髄腫の患者を対象としたAPEX試験とは異なり.新たに診断され.前治療を受けた患者である。 ボルテゾミブは.MMの治療に新しいアプローチを提供します。 有効性が高く.作用発現が早く.毒性副作用が多いが忍容性がある。 現在.化学療法に抵抗性を示す難治性再発多発性骨髄腫に推奨されていますが.原発性骨髄腫の第一選択治療としてより有効な治療法です。 ボルテゾミブとサリドマイドの併用は.毒性作用を増加させることなく.治療効果を有意に増加させました。 (3年近くかけて100本以上の関連論文をコアジャーナルに掲載し.その研究成果は意図した目的を達成し.大多数の同僚から賞賛と評価を得ている)。 この研究成果は.2007年の第49回米国血液学会で発表され.満場一致の賞賛を受けました。 この研究成果は徐々に臨床に応用され.多発性骨髄腫の治療に新しい有効な方法を見出しています。 その結果.意図した目的を達成することができた)。 参考文献； [1]. Barlogie B.Shaughnessy J.Tricot G.その他.多発性骨髄腫の治療。 血液 .2004;103:20-32。 [2]. Zhang ZN, eds. 血液疾患の診断と治療基準 2版 3].Bladè J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease reponse and progression in multiple myeloma patients treated by high-dose tgerapy and haemopoietic stem cell transplant.Myeloma Subcommittee of EBMT.European Group for Blood and Marrow Transplant.Br J Haematol , 1998:102:1115-1123. [4].Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS-341 nihibits growth, niduces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells.Cancer Res 2001.Cancer Resは骨髄腫のプロテアーゼ阻害剤で.細胞増殖を止め.薬剤抵抗性も改善される。 61(7):3071-6 [5] Sundar Jagannath,1 Brian G. M. Durie 6] Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral Melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with Melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet, 2006;387:825-831 [7] Facon T, May JY, Hulin C, et al. 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