原発性肝細胞癌の予後を改善するためには.早期治療が最も重要な要素です。早期の肝細胞がんは.できるだけ外科的に切除する必要があります。切除不能な大きな肝細胞癌に対しては.マルチモダリティーの総合治療も可能である。
原発性肝癌の場合.根治的切除が最も効果的な治療法です。切除不能な肝癌の場合.外科的または非外科的併用療法で腫瘍を縮小してから縮小期または2期切除を行い.または腫瘍の発生を遅らせて生存期間を延長させる目的を達成します。特定のタイプの小型肝癌は.外科的ではない各種の局所治療で治癒することができます。各種治療が困難な進行期の患者は肝保護.全身状態の向上.対症療法を行う必要があります。進行期の患者が各種治療に耐えられない場合.主に肝臓の保護.全身状態の改善.対症療法を中心に行い.痛みを軽減し.生活の質を向上させる必要があります。手術.化学療法.放射線療法.漢方薬.免疫療法.その他の支持療法.対症療法などの総合的な対策については.治癒効果を高めるという目的を達成するために.全身状態に応じて合理的に選択する必要があります。
肝癌の化学療法
1.全身化学療法。
全身化学療法は.肝細胞癌の薬物治療の最も基本的な方法であり.広く用いられている。経口投与.静脈内投与.腹腔内投与.腹部動脈または肝動脈からの点滴.浣腸などがあります。
全身化学療法の毒性副作用を軽減し.肝細胞癌の治療効果を高めるために.薬剤の応用に関する多くの臨床研究が行われ.併用化学療法は単剤化学療法よりも効果が高く.副作用も少ないことが分かっています。現在.肝癌の化学療法薬としては.フルオロウラシル（5-Fu）およびその誘導体.ドキソルビシン（アドリアマイシン）.シスプラチン（DDP）.マイトマイシン（MMC）などが一般的に使用されています。
フルオロウラシル（5-Fu）は.消化器系腫瘍の治療に最もよく使用される薬剤です。体内で5-フルオロウラシルデオキシリボシドに変換され.チミンヌクレオチド合成酵素を阻害し.ウラシルデオキシリボシドのチミンデオキシリボシドへの変換を阻害し.DNA生合成を阻害することができます。
しかし.フルオロウラシル（5-Fu）は.生体内で5-フルオロウラシルヌクレオチドに変換され.RNAに取り込まれてタンパク質合成を阻害し.他の相の細胞に対しても何らかの治療効果を発揮することができる。肝細胞癌に対するフルオロウラシル（5-Fu）単独投与の有効性は不明確である。肝細胞癌に対するフルオロウラシル（5-Fu）単独療法の効率は.ほとんどが20％以下で.患者の生存期間は2-5ヶ月であると報告されている。フルオロウラシル（5-Fu）は.1960年代から臨床で使用され.その副作用はフルオロウラシル（5-Fu）の1/7〜1/4.化学療法指数はフルオロウラシル（5-Fu）の2倍.有効率は30％以上とされ.肝細胞癌の治療で使用されてきました。一定の治癒効果がある。
フルオロウラシル（5-Fu）は通常10-12mg/（kg?d）を静脈内投与し.3-5日後に半減して隔日1回静脈内投与.総量は6-8gにすることができる。テガフール（FT207）は800～1200mg/dを4回に分けて経口投与し.15～20mg/(kg?d)を静脈内投与する。
ドキソルビシン（アドリアマイシン）は.アントラサイクリン系の平面で.DNAの塩基対の間に埋め込まれてDNAと強固に結合できるため.核酸中に高濃度に含まれる。DNAの空間構造の変化とDNAおよびDNA依存性RNA合成の阻害をもたらすキメラ性を持つため.細胞周期非特異的な薬剤である。ドキソルビシン（アドリアマイシン）のアントラサイクリン環の電子が遊離基に還元される可能性があり.活性が高く.がん細胞を殺すメカニズムの一つである。
ドキソルビシン（アドリアマイシン）は.現在.肝臓がんの治療において最も有効な化学療法剤のひとつと考えられています。
肝臓で最も高濃度に凝集して体内に入り.滞留時間が長く.この薬物動態学的特徴は肝細胞癌の治療に好都合である。ドキソルビシン（ADM）の肝細胞癌治療への臨床応用はより頻繁に行われており.一般に.肝細胞癌に対する有効性は良好で.見かけ上の有効率は10％から30％であり.肝細胞癌を縮小あるいは沈静化させることができると考えられている。ドキソルビシン（ADM）の肝細胞がんに対する有効性は地域と一定の関係があり.アフリカの肝細胞がんに対する有効性は欧米よりも優れているとされています。また.doxorubicin（ADM）の有効性はHBsAgと関係があり.HBsAg陽性患者で有効性が高いという報告もあるが.そのメカニズムは不明である。
ドキソルビシン（ADM）の重大な副作用は心臓に対する毒性であり，そのためドキソルビシン（アドリアマイシン）の適用にはある程度の制限がある。長期投与や1回の大量投与時には.患者の心臓の変化に注意し.治療中にうっ血性心不全の初期症状や心電図の四肢誘導のQRS波群電圧が治療前の70％以下になった場合は.直ちに投与を中止する必要があります。
ドキソルビシン（ADM）誘導体エピルビシン（エピ・アマイシン）は.ドキソルビシン（ADM）に比べて化学療法指数が高く.毒性も低く.特に心毒性や副作用が少ないのが特徴です。ドキソルビシン（ADM）は累積投与量が550mg/m2を超えると心毒性反応が出やすくなりますが.エピルビシン（エピ・アドリアマイシン）は一般に1000mg/m2を超えると心毒性の臨床症状が出ます。エピルビシン（エピ・アドリアマイシン）およびドキソルビシン（ADM）は血管内注射のみで.60～80mg/m2を単回投与し.3週間ごとに繰り返す。なお.併用する場合は投与量を減量する。
マイトマイシン（MMC）は放線菌の発酵産物で.DNAと共有結合して架橋し.細胞のDNA構造を破壊して癌細胞の殺傷効果を得ることができ.細胞周期非特異的抗癌剤に属します。マイトマイシンの肝細胞癌に対する治療効果は不明である。南アフリカでは.マイトマイシンの適用は肝細胞癌の治療に効果がなく.患者の平均生存期間は34日に過ぎないと報告されたが.日本からの報告では.マイトマイシン（MMC）は肝細胞癌の治療でより良い結果を得ることができ.患者の生存期間は1年を超え.治療後に癌巣の壊死と線維化が見られると結論付けている。マイトマイシン（MMC）の一般的な投与量は.4-6mg/回を静脈内投与.2回/週です。経口では2～6mg.1回/d.1クールとして80～120mg。
現在も肝細胞癌の治療は.併用化学療法が主流です。併用療法は相乗的な抗がん作用があり.主な毒性副作用が重ならないため.効率が高く.毒性副作用が少ないという特徴があります。現在.臨床でより一般的に使用されている併用化学療法レジメンは以下の通りです。
MAFレジメン：マイトマイシン（MMC）8mg/㎡.1日目に静注.ドキソルビシン（ADM）30mg/㎡.7日目に静注.フルオロウラシル（5-Fu）10mg/kg.1～8日目に静注。3週間ごとを1サイクルとし.3サイクルを1コースとする。このレジメンの肝細胞癌に対する完全寛解率（CR）と部分寛解率（PR）の和は27％であった。
FMeA療法：フルオロウラシル（5-Fu）325mg/m2を6週間に1回.1-5日目に静注.ドキソルビシン（ADM）40-60mg/m2を3-4週間に1回静注.シムスチン（Me-CCNU ）150mg/m2を1日目に経口投与。6週間を1コースとし.PRは21.1％であった。中国では.肝細胞癌の治療にフォリン酸カルシウム（アルデヒド葉酸）とフルオロウラシル（5-Fu）が適用された。フルオロウラシル（5-Fu）500mg/m2を1〜5日間経口投与.ドキソルビシン（ADM）40〜60mg/m2を初日に経口投与.マイトマイシン（MMC）6〜8mg/m2を初日に経口投与.フォリン酸カルシウム（アルデヒドフォレート）100mgを1日目に経口投与された。FMまたはMAFレジメンの動注化学療法にフォリン酸カルシウム（アルデヒド葉酸）の少量投与を行った中等度進行原発性肝細胞癌患者40例において.PRは30％.1年生存率は20％でありました。
2. 経肝動脈インターベンション塞栓療法と化学塞栓療法。
経肝動脈塞栓療法（TAE）.経肝動脈化学塞栓療法（TACE）。肝細胞がんは.罹患してから徐々に進行し.発見されても中・後期であることが多く.手術のタイミングを逸することが少なくありません。肝細胞がんの術後5年後の再発率は約90％といわれています。これらの腫瘍に対しては.近年.経カテーテル肝動脈化学塞栓療法が行われ.有望な結果が得られています。
正常な肝臓は門脈と肝動脈から二重の血液供給を受けており.そのうち栄養は門脈から約75％.肝動脈から約25％.血液中の酸素はそれぞれ約50％供給されています。肝動脈の血流を遮断すると.肝細胞癌組織の血液灌流は約90％～95％減少し.正常肝組織のそれは約35％減少するので.正常肝組織にはあまりダメージを与えない。
現在.この方法は主に切除に適さない多発性・大型の腫瘍や.手術に耐えられない肝機能補償のある一部の肝細胞癌.手術後の肝細胞癌の再発の治療に用いられています。門脈枝癌塞栓症は絶対禁忌ではないが.高度の黄疸や腹水など肝腎機能が著しく低下している場合は治療を避けるべきである。カニューレは胃十二指腸動脈.右胃動脈を越えて挿入し.できれば患部肝動脈までスーパーセレクトすることが望ましい。
化学療法剤としては.フルオロウラシル（5-Fu）.ドキソルビシン（アドリアマイシン）.カルボプラチン.マイトマイシン.メトトレキサートなどが一般的に使用される。塞栓剤としては.ヨード油や吸収性ゼラチンスポンジが一般的に使用されており.薬剤マイクロスフェアも臨床で多く使用されている。方法は.サンドイッチ法.二重動脈塞栓法.動脈と門脈の併用療法.動脈ブースト化学療法などがあります。治療は1～2ヶ月後に繰り返し行うことができます。1回目のTAEの目的は腫瘍への動脈血供給を遮断することであり.2回目は確立された側副血行を遮断することである。また.合計3～10回程度繰り返しますが.TAE治療を繰り返すと肝機能障害や門脈圧を悪化させ.病状を悪化させることがあります。
病理検査の結果によると.術前・術後のTAE治療では.主腫瘍に程度の差こそあれ壊死が見られるだけで.娘腫瘍や被包内.門脈癌血栓内の生存癌細胞は死滅しない。したがって.切除可能な肝細胞癌に対して術前TAEは推奨されないし.術後の腫瘍再発予防のためのルーチンの方法としてTAEを使用することも不適切である。TAEを繰り返して治療した原発性肝癌の生存率は26.5％に達すると報告されていますが.一般的には一時的に腫瘍を制御し縮小させることしかできません。したがって.切除不能な肝細胞癌に対しては.TAEによる縮小を繰り返した後.切除に努めることが望ましいとされています。
1. TAEまたはTACEの適応
絶対的な適応は以下の通りです。
(1) 肝細胞癌が門脈の三次分枝にのみ浸潤しているもの。
(2)肝機能がChildA-Bで外科的切除が適さない方。
(3)外科的切除が可能な方には.術前治療としてTAE治療が可能であり.外科的切除率のさらなる向上.術中出血の軽減.術後生存率の向上が期待できる。
(4) 肝癌破裂による内出血。大きく分けて.腫瘍が肝容積の70％以下で.主門脈にがん塞栓がない場合は.TAEまたはTACE治療が可能です。腹水が多く.食道静脈瘤が高度な場合は.まず腹水を減らす対症療法を行い.TAE治療の相対的適応である硬化剤注入や静脈瘤の結紮を行った後にTAE治療を行うことが可能です。
2. TAEまたはTACEの禁忌事項
(1)肝細胞癌の体積が肝臓の総体積の70％以上を占めているもの。
(2)ヨウ素アレルギー。
(3)門脈幹癌血栓症。
(4) 重篤な心・肝・肺・腎機能障害等の重篤な臓器機能不全。
(5) 重篤な出血傾向を伴う凝固機構障害。
(6) 重篤な感染症.糖尿病等の合併症を併発し.効果的なコントロールができない場合。
3.化学療法薬。
一般的に使用される化学療法剤には.フルオロウラシル（5-Fu）.ドキソルビシン（ADM）.エピルビシン（エピ・アマイシン）.シスプラチン（DDP）.マイトマイシン（MMC）等がある。併用適用スキームは全身併用化学療法と一致しており.薬剤の投与量は一般的に全身用薬剤よりも多くなります。
(1）化学療法と塞栓療法：化学療法剤を肝動脈から注入し.シスプラチン（DDP）80mg/㎡またはドキソルビシン（ADM）50mg/㎡またはドキソルビシン（ADM）40mg/㎡＋シスプラチン（DDP）70mg/㎡にヨード油と混合してゆっくり灌流し.癌巣を虚血と化学療法剤の両方でヒットさせる方法です。現在.この治療法は外科的に切除できない肝細胞癌の患者さんに対して最適な治療法となっています。
(2)肝動脈結紮術を併用した化学療法。腫瘍治療のメカニズムは化学塞栓療法と同じで.主に開腹手術で摘出できなくなった肝細胞がんの患者さんに使用されます。
(3)徐放性薬剤。化学療法剤を小さな徐放性粒子にしたり.リポソームで包んだりして.腫瘍巣での薬剤濃度を高め.持続時間を長くすることで治療効果を高める。
(4)ミニチュア動脈ポンプによる薬物送達。皮下に埋め込んだ小型動脈ポンプから薬剤を投与し.肝臓がん組織内の薬剤濃度を高く保つことで.腫瘍細胞の殺傷に貢献し.利便性.簡便性.合併症が少ないという利点があります。
(5) 血管収縮剤。肝動脈投与と同時に全身性の血管収縮剤を適用すると.肝細胞癌では新生血管の拡張・収縮の調節がうまくいかないため.血管収縮剤適用後の癌組織の血液量が正常肝組織よりも相対的に多くなり.癌組織に入る抗がん剤の濃度が高くなると指摘する研究がある。したがって.血管収縮剤は動脈灌流化学療法の増強剤として使用することができる。原発性肝細胞癌の治療にアンジオテンシンIIを介した肝動脈昇圧化学塞栓療法（IHCE）を適用した人がいましたが.その結果.IHCE治療では57％の肝細胞癌が50％以上縮小したのに対し.TAE治療では33.4％にとどまりました。