びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は.成人のリンパ腫の中で最もよく見られるタイプの一つで.臨床症状や予後の点で非常に不均一な悪性腫瘍のグループです。 その発生率は非ホジキンリンパ腫（NHL）の31-34％を占め.アジア諸国では一般に40％以上です。 2011年に中国で行われた24施設が共同で実施し.合計10,002例のサンプルを収集した解析では.DLBCLは中国における非ホジキンリンパ腫全体の45.8%.リンパ腫全体の40.1%を占めていると報告された。
非ホジキンリンパ腫の中でも侵攻性が高いため.自然経過は比較的短いのですが.適切な治療により一定の割合で治癒することが可能な疾患です。 従来.DLBCLの治療は化学療法が主流であり.アントラサイクリンを含む併用化学療法を受けた患者の約3分の1が5年以上生存しています。 リツキシマブと化学療法レジメンの併用が登場したことで.DLBCL患者の長期生存率はさらに大きく向上しました。 PET-CTが疾患評価システムに導入されたことで.より正確な臨床管理と予後のガイダンスが得られるようになりました。
I. 定義
DLBCLは.正常な組織細胞と同程度かそれ以上の大きさの核を持つ腫瘍性大型Bリンパ球のびまん性増殖であり.通常.正常リンパ球の2倍以上の大きさです。
WHO2008分類では.DLBCLは組織形態学的変化により.中枢型.免疫芽細胞型.間質型.および縦隔大B細胞リンパ腫.血管内大B細胞リンパ腫.T細胞・組織球豊富型などの特殊希少圧型に分類されています。
診断.病期分類.予後
1.診断：DLBCLは.生検による病理組織学的検査と免疫組織化学的分析により明確に診断されます。 CD20.CD3.CD5.CD10.BCL-2.BCL-6.GCET1.FOXP1.IRF4/MUMI.Ki-67およびCD21の検査が必要です。 CyclinD1.k/r.CD138.EBV.ALK.HTLV1は.場合により選択可能です。
病変が疑われるリンパ節は.できるだけ完全に切除して病理検査を行うべきである。 細針吸引や粗針吸引生検は.一般に.初期リンパ腫の診断には適応されない。 リンパ節の切除生検が不可能な特定の症例では.細針または粗針吸引生検と他の補完的技術（免疫組織化学.フローサイトメトリー.クローン性免疫グロブリン軽鎖・重鎖遺伝子（IgL.IgH）の増幅およびT細胞受容体*（TCR）遺伝子再配列のPCR.t（14；18）.t（8；14）.t（3；v）に対するFISH）と併用することができます。 (など）を用いてリンパ腫を診断することができます（2012年リーベルNCCNガイドラインで推奨されています）。 採取した組織の結果.臨床医が病気の診断を下すのに役立たない場合は.生検を再度実施する必要があります。
DLBCLは.遺伝的不均一性を示す多発性腫瘍です。 DNAマイクロアレイ技術の登場により.DLBCLは遺伝子の発現パターンによって.胚中心B細胞様リンパ腫.活性化B細胞様リンパ腫.三圧DLBCLに分類されるようになりました。
DLBCLは.胚中心B細胞マーカー（CD10.BCL-6.GCET1）と非胚中心B細胞マーカー（FOXP1.MUM1）の検出によりGCB-pressure typeと非GCB-pressure typeに分類される。 この免疫組織化学的手法による病理型分類の臨床予後への指針はまだ議論があるが.さらなるデータ集積のためにこの病理型分類は残すべきと思われる。
病期分類と予後：現在.DLBCL患者の病期分類にはAnn Arbor/Cotswords staging systemが用いられています。 総合的な病期分類により.腫瘍の浸潤範囲や患者さんの臓器状態を正確に把握することができるのです。 しかし.患者の予後を判定する臨床的価値は国際予後指数（IPI）に比べて低く.最適な治療計画を策定する際の一次基準因子としては推奨されないとされています。
IPIは現在認められているDLBCLの予後指標であり.予後不良には.60歳以上.病期III/IV.LDH>正常上限.ECOGフィジカルステータススコア>=2.節外浸潤部位>=2が含まれます。 低リスク（0-1スコア）.低中リスク（2スコア）.高中リスク（3スコア）.高リスク（4-5スコア）の患者さんの5年全生存率は.それぞれ70-80％.50-60％.40-50％.20-30％でありました。 年齢調整IPIは.病変がステージIII/IV.LDHが正常上限値以上.身体状態ECOGスコアが2以上であることを.30歳以上の患者さんのスコアリング基準としています。
III.治療
1.治療前の評価：治療前に以下の検査を行うこと。 (1) Bビーイングを含む病歴。 (2) 身体検査：全身状態.皮膚全般.表在リンパ節（特にウェクスラー環）.肝臓・脾臓.腹部腫瘤を含む。 (3) 身体的な状態。 (4) 臨床検査：血液.尿.便のルーチン検査.肝機能.腎機能.心電図.LDH.β2ミクログロブリン。 (5）ルーチンの検査に加えて.DLBCL患者は治療前に骨髄吸引と生検を受け.骨髄浸潤の有無を明らかにする必要があります。 骨髄生検サンプルは.少なくとも37.5px以上であることが必要です。 (6) HBV表面抗原・抗体.コア抗原・抗体.HBV DNAコピー数.HIVの検査。 C型肝炎指標の検査は.高リスク者のみ必要です。 (7) 画像診断：すべての患者において.頸部.胸部.腹部.骨盤の CT を実施する。 b. PET-CT は.リンパ腫患者の正確な診断と予後評価に国際的に広く用いられており.推奨される。 c. 心臓超音波検査 d. 消化管侵襲の場合は消化管内視鏡検査 e. 中枢神経侵襲の場合は腰椎穿刺と磁気共鳴画像法( MRI。
2.第一選択治療：リツキシマブ導入以前は.従来のアントラサイクリン系CHOP（シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン）レジメンがDLBCLに対する第一選択治療でした。 リツキシマブの導入により.DLBCL患者の長期生存率は著しく向上し.DLBCLは長期無病生存が可能な悪性腫瘍となりました。 現在推奨されている第一選択の治療法は.以下の通りです。
(1) 若年（60 歳未満）低リスク患者（aaIPI スコア 0-1）： 標準治療は R-CHOP6-8 コース21。 MInT 試験のサブグループ解析の結果.aaIPI スコア 1 の患者は.aaIPI スコア 0 の患者より標準治療に対する反応性が総じて低いため.さらなる治療の層別化が必要であると示唆。 aaIPIスコア0の患者さんはR-CHOP21を6コース.一方aaIPIスコア1の患者さんはR-CHOP21を8コース.あるいは大きな腫瘤（>>187.5px）がある場合は患部への放射線治療（RT）を追加したR-CHOP21を8コース.あるいは直接高強度R-CVBPレジメンで治療することが検討されるかもしれません。
(2) 若年高リスク患者（aaIPI >= 2点）：標準的なレジメンはなく.R-CHOPの上に薬剤や投与密度を上げて効果を高めることが推奨される。 また.治療後に完全寛解（CR）を達成した高リスクの患者さんには.自家造血幹細胞移植（AHSCT）が地固め療法として推奨されています。
(3)高齢者（60歳以上）の患者：8R-6CHOP21による治療を検討する。 その中でも超高齢者（年齢80歳以上）に対しては.心不全がなければR-minniCHOP21レジメン6コースを推奨し.心不全がある場合はアドリアマイシンを慎重に使用する。 精巣性DLBCLの場合.化学療法を受けた後に対側の精巣に放射線治療を行うことが推奨されます。
3.中枢神経系予防：中等度から高度のリスクを有し.中枢神経系再発のリスクが高い患者.特に1部位以上に節外病変を有する患者やLDH上昇を認める患者。 これらの患者には中枢神経系予防を必須とする。 精巣リンパ腫および乳房リンパ腫の患者には.CNSの予防を行う必要があります。
4.再発難治性患者に対する治療法：CHOPに交差耐性を持たない他の薬剤.すなわち二次レジメンの化学療法＋リツキシマブや個別レジメンが選択される場合があります。 移植が可能でCRまたは部分寛解（PR）を達成した場合は.化学療法後に造血幹細胞移植（HSCT）＋局所RT（30～40Gy）を行うか臨床試験に入り.移植が不可能な場合や治療後も病状が安定または進行する場合は臨床試験または最善の支持療法に入る。
5.合併症の治療
(1) CNS への浸潤の予防と治療：リンパ腫では.副鼻腔.精巣.株式への浸潤や.LDH の上昇.2 箇所以上の節外への浸潤がある患者は.CNS への浸潤のリスクが高いと考えられる。予防としてメトトレキサート（MTX）+シタラビン（ARA-C）の髄腔内注射や MTX 3-3.5g/m2 静注が考えられ.また.患者が次の項目に当てはまる場合は CNS実質病変がある場合は.全身性MTXの追加を検討し.軟髄膜病変もある場合は.MTX4-8髄腔内投与＋Ara-C 3-3.5g/m2 MTX静注を検討します。
(2) 心臓の副作用の予防と管理：アントラサイクリン系薬剤の総輸送量の管理が中心で.特に高齢者ではアドリアマイシン450-550mg/m2.エピルビシン900mg/m2以下が重要であるとされています。
(3）HBVの再活性化：中国におけるDLBCL患者のHBV保有率は高く.化学療法薬やリツキシマブの使用によりHBVが再活性化し.劇症肝炎などの重篤な結果を招く可能性があること。 米国肝臓学会（AASLD）.欧州肝臓学会（EASL）.アジア太平洋肝臓学会（APASL）のHBV再活性化の管理に関する勧告によると.化学療法またはリツキシマブを受ける予定のすべての患者さんは.腫瘍の開始前にB型肝炎ウイルス表面抗原（HBSAg）の検査を受け.陽性であればウイルス量を調べて適切な抗ウイルス治療を開始しなければならないとしています。 抗ウイルス剤治療 HBV DNAが2000IU以下の場合.または化学療法のコースが1年以下の場合.抗ウイルス療法にラミブジンまたはテルビブジンを使用することができる。 逆に.エンテカビルやテノホビルによる抗ウイルス療法が望ましい。 化学療法および/またはリツキシマブ治療中は.HBVマーカーの変化を注意深く観察する必要があります。 抗ウイルス療法は.がん治療終了後少なくとも6カ月間継続する必要があり.適応となる患者さんは.肝疾患治療のエンドポイント（B型肝炎ウイルスe抗原（HBeAg）陽性患者におけるHBeAg血清転換.HBV DNAの検出不能レベルの持続.HBeAg陰性患者のHBsAg消失）に到達するまで抗ウイルス療法を続ける必要があります。
IV. フォローアップ
1.時期：治療終了後1年目は3ヶ月ごと.2年目は6ヶ月ごと.3年以上は年1回。
内容：血液検査.肝機能.腎機能.LDH.β2ミクログロブリン.心電図.腹部超音波検査（肝臓.膵臓.後腹膜）.胸部X線フィルム（正面.側面）またはCT.その他必要な検査。
V. 有効性の基準
有効性評価は治療終了後8週目に行うことが推奨されており，具体的な基準は表1，2に示すとおりである。 海外の臨床試験では，PET/CTによる中間有効性評価には予後的な価値があるとされており，2～4コースの治療終了後に検討することが望ましいと考えられる。 CR評価の患者は確立したレジメンを継続すべきであり.PR評価で腫瘍体積の減少が高度な患者も確立したレジメンの継続または局所腫瘤に対するRTの追加を検討することができ.PR評価で腫瘍体積減少が不満足な患者は二次治療レジメンへの直接移行を検討し.安定または進行した患者は直ちに二次治療へ移行すべきである。 .
治療オプションの概要
1.第一選択レジメン：R-CHOP21：リツキシマブ＋シクロホスファミド＋アドリアマイシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（クラス1）.R用量調整EPOCH：リツキシマブ＋エトポシド＋プレドニゾン＋ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋アドリアマイシン（クラス2B）.R-miniCHOP21：リツキシマブ＋減量CHOP21（標準用量に対し1/2から1/3まで低減したもの）.R-miniCHOP21（R用量調整GP21）.R-MINI-CHOP21：RITUXIMA（Rit-Man）。 (標準用量の2分の1から3分の1）。
2.左心不全患者に対する第一選択治療法：R-CHOP：リツキシマブ＋シクロホスファミド＋エトポシド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン.R-CHOP：リツキシマブ＋シクロホスファミド＋リポソームアドリアマイシ ン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン。
3.一次強化療法：治療後にCRを達成した高リスクの患者さんには.大量化学療法＋自家造血幹細胞移植を検討することができます。
4.セカンドライン治療法：（大量化学療法＋自家造血幹細胞移植を検討）DHAP（デキサメタゾン＋シスプラチン＋シタラビン）＋リツキシマブ.ESHAP（エトポシド.メチルプレドニゾロン.シスプラチン.シタラビン）＋リツキシマブ.GDP（ゲムシタビン＋デキサメタゾン＋シスプラチン）＋リツキシマブ.GEMOX（ゲムシタビン＋オキサリプラチン）＋リツキシマブ ICE（イソシクロホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）＋リツキシマブ.MINE（メシレート／イソシクロホスファミド.ミトキサントロン.エトポシド）＋リツキシマブ.用量調整EPOCH（エトポシド＋プレドニゾン＋ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋アドリアマイシン）＋リツキシマブを実施した。
5.二次治療レジメン（大量化学療法を行わない＋自家造血幹細胞移植を考慮）：臨床試験；CEPP＋リツキシマブ；EPOCH（エトポシド＋プレドニゾン＋ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋アドリアマイシン）＋リツキシマブ。