深部静脈血栓症（DVT）は.一般的で頻度の高い臨床症状です[]。 血栓後症候群（PTS）などの長期合併症の発生率が高く.患者のQOLに深刻な影響を与え.場合によっては肺塞栓症（PE）による突然死を引き起こす危険性があることはよく知られている。 DVTの治療の目的は.PEを防ぎ.静脈の開存性を回復し.DVTの再発を防ぎ.静脈弁の機能を最大限に高めてPTSの発生を抑制することです。 現在.臨床の現場では.抗凝固療法.血栓溶解療法.インターベンション治療.外科的血栓症などが一般的に行われています。 本稿では.各種抗凝固薬の選択方法と抗凝固療法コースの設定方法について簡単に説明する。
1.臨床で使用されている抗凝固薬
現在.臨床で使用されている主な抗凝固薬は.ヘパリン（未分画ヘパリン.UFH）.低分子ヘパリン（LMWH）.ビタミンK拮抗薬（ワーファリン）.そして最近注目されている新規経口抗凝固薬です。
UFHは.豚の消化管や牛の肺から抽出された分子量3000～30000ダルトンのムコ多糖類で.抗凝固作用により新たな血栓の形成を阻止するとともに.フィブリノーゲン活性化因子（PA）の作用を増強して線溶酵素を活性化し.線溶プロセスを開始させ.形成した血栓を溶かすことが可能です。 さらに.UFHは血管内皮を保護し.内皮細胞を安定化させ.脱落を防止します。
UFHの副作用として.投与量や投与経路にもよりますが.約5～10％の確率で出血が起こります。 UFHで出血が起こった場合は.重症度に応じて減量または中止する必要があります。 必要に応じて.UFHの最終投与量は.UFH100Uに対してフィセチン1mgの割合で静脈内投与すること。 もう一つの副作用は.ヘパリンによる血小板減少症（HIT）で.この場合はUFHを直ちに中止し.アルガトロバンなどの直接トロンビン阻害剤 [ ] またはバクトリムなどの新しい経口抗凝固剤に置き換える必要があります。
低分子ヘパリン（LMWH） LMWHは.UFHを切断して作られる分子量の小さいヘパリンで.平均分子量は約4000～6500ダルトンです。 lMWHは.血小板減少症や感作の発生率が非常に低くなっています。lMWHは一般に監視を必要としませんが.進行した腎疾患.病的な肥満.妊娠中の患者においては.4時間ごとに第Xa因子値を測定することが推奨されています。 LMWHもUFHと同様にフィセチンの使用により中和することができます。
ビタミンK拮抗薬（ワーファリン） ワーファリンはビクマリン誘導体で.in vitroでは抗凝固作用はない。 主に新しい血栓の形成を阻害し.形成された血栓に対する血栓溶解作用はない。 経口投与後.速やかに消化管から完全に吸収されます。 ワルファリンの抗凝固作用は.機能性第X因子とプロトロンビンのレベルの減少の程度に依存し.これらの半減期はそれぞれ24時間と72時間であるため.抗凝固作用は遅効性である。 血栓症が確立している患者や血栓症のリスクが高い患者では.経口ワルファリンの初期投与は.ヘパリンやLMWHなどの速効性抗凝固薬で橋渡しされることが多い。
ワルファリンの抗凝固作用は.遺伝.食事.薬物.様々な疾病状態の影響を受け.かなりの個人差があり.ビタミンKの食事摂取量の変化もワルファリン活性に影響を与える。したがって.治療域が狭く.定期的に凝固パラメータをモニターし.通常はプロトロンビン時間INRをモニターして投与量を調節することが必要である。 -3が標準ですが.人工心臓弁の患者さんにはINR2.5-3.5が推奨されます。 ワルファリンの投与量は.通常2.5～5mgの初期用量で個別に処方されます。 抗凝固作用を示すようになるまでの約3日間でII.IX.Xが枯渇するので.少なくとも5日間はUFHやLMWHなどの速効性抗凝固薬の重複投与が必要となり.INRをモニターして投与量を調節します。 ワルファリンの主な合併症は出血で.胎盤を通過して催奇形性や神経異常を引き起こし.流産や死産を高い確率で引き起こすため.妊婦には禁忌とされています。
1.4 新規経口抗凝固薬（第Xa因子直接阻害薬） リバロキサバンは.第Xa因子を高い選択性で直接阻害する経口抗凝固薬である。 第Xa因子を直接阻害することにより内因性および外因性の凝固経路を遮断し.トロンビン産生および血栓症を抑制し.結合状態の第Xa因子およびトロンビノーゲン活性を阻害するが.血小板凝集に対する直接的な作用はない。
欧州心臓病学会（ESC）2010において.急性症候性DVT患者を対象としたリバーロキサバンの第III相試験（EINSTEIN-DVT）が発表され［］.肺塞栓症の臨床所見がない急性近位性DVT患者3449人が3.6.12ヶ月間治療を受けています。 本試験の結果.リバーロキサバンには肝毒性がなく.有害事象はまれであること.静脈血栓塞栓症の予防におけるリバーロキサバンの有用性は標準治療レジメン（最初にLMWHを投与し.その後ワルファリン長期維持療法に移行）と比較して劣らないこと.安全性は標準治療と同程度であることが確認されました。 延長試験であるEINSTEIN-EXTは.EINSTEIN VTE試験においてリバーロキサバンまたはVKAによる6カ月または12カ月の治療を終えた症候性DVTまたはPEが確認された患者を登録し.無作為化二重盲検プラセボ対照イベントドリブン型優越性試験を実施したものです。 結果：VTE再発の相対リスクが82％減少（HR=0.184.p<0.0001）.絶対リスクが5.8％減少.重大な出血事象の発生率が低い（0.7%.p=0.11.NNH約139）.有効性および安全性は患者の体重およびクレアチニンクリアランスに影響を受けない.臨床上重要ではない出血事象発生率がわずかに増加（5.4%.p=0.01.肝毒性が現れない）。
2.抗凝固剤の選択
LMWHは.UFHと同等以上の抗凝固効果を有し.出血および死亡の発生率が低く.通常のヘパリンよりも著しく安全性が高い。 アレルギー反応を抑制し.入院期間を短縮することができます。 LMWHはUFHと比較して.腫瘍の転移を有意に抑制し.患者の生存期間を延長することができるため.モニタリングが困難な腫瘍や長期の抗凝固療法を必要とする患者により適しています。 しかし.新しい経口抗凝固薬は.凝固指標のモニタリングが不要で.安全性が高く.投与が容易であるため.モニタリングが不便な患者.出血のリスクが高い患者.皮下注射に耐えられない患者に優先的に投与することができる。 DVTに対する抗凝固薬の選択について.中国医師会血管外科グループ（2012年）は一般論として以下のように推奨しています。
急性DVTでは.ビタミンK拮抗薬（ワーファリン）とLMWHまたはUFHの併用が推奨されています。
抗凝固療法の禁忌がなければ.検査結果を待つ間.抗凝固療法を行うことができ.その結果に基づいて抗凝固療法を継続するかどうかを決定します。
重度の腎不全のある患者にはUFHの使用が推奨されますが.臨床現場では.高齢の患者.正常化比率（INR）のモニタリングが困難な患者.悪性腫瘍の合併患者などでは.低分子量ヘパリンの使用がより安全で便利な場合があり.しばしば個別に選択されています。 新しい経口抗凝固剤は.使いやすさの点で.患者さんに受け入れられやすいと思います。
3.抗凝固療法の経過の決定
3.1 DVTとPEの再発 DVTとPE（静脈血栓塞栓症：VTE）は.標準的な全身抗凝固療法にもかかわらず.再発することが珍しくありません。 合計1626人の患者が登録され.平均追跡期間は50ヶ月.最長追跡期間は10年であった。 癌.VTE の既往.その他の長期抗凝固療法の適応がある患者は.本試験から除外した。 この研究では.二次性VTEを次の危険因子のうち少なくとも1つが存在するものと定義しました：3ヶ月以内の妊娠または出産.3ヶ月以内の下肢の外傷.骨折または手術.慢性疾患による長期のベッドレスト。 本調査では.これらの危険因子がないVTEを原因不明のVTEと定義し.原因不明のVTEを持つ患者は53.1％であった。 1年.5年.10年後の累積再発率はそれぞれ11％.29.1％.39％でした。 原因不明のVTEと二次性VTEを比較した解析では.1年後の累積再発率は15%対6.6%.5年後は40.5%対16.1%.10年後は52.5%対22.5%であった。 本試験の全患者のデータを分析した結果.血栓ができやすい状態.短い抗凝固療法レジメン（6ヶ月未満）.年齢がVTE再発の独立した危険因子であることが示されました。 この研究は.私たちを示唆しています。
(VTEは再発しやすく.重大な注意を要すること.②VTEの再発率は抗凝固療法を中断すると著しく上昇することから.抗凝固療法の適切な期間はいつまでか.という点に着目する価値があること.③抗凝固療法を中断した場合.VTEは再発しやすく.重大な注意を要すること。
前述したように.抗凝固療法の実施期間は臨床を悩ませる問題の一つであった。 このため.2012年に中国血管外科学会グループは.以下のような大まかな提言を行いました。
一過性の危険因子に起因する原発性DVTの場合.ビタミンK拮抗薬を3ヶ月間使用します。
(ii) 危険因子不明の原発性DVT患者には.ビタミンK拮抗薬を6～12ヶ月またはそれ以上使用します。
(iii) がんや初発のDVTに対しては.3～6ヶ月のLMWH投与後.ビタミンK拮抗薬を長期に使用する。 (iv) 再発DVT患者や血栓症を起こしやすい患者に対しては.定期的にリスク・ベネフィット評価を行った上で長期間の抗凝固療法が推奨される。
中国医学会血管外科部会は抗凝固療法の経過について一般的な勧告を行っているが.臨床現場での運用の詳細が不明な具体的な問題点がまだある。 このため.筆者はこれまでに検索できた臨床ランダム化比較試験をレビューした（表1）。 ガイドライン.これらの研究結果.および筆者自身の臨床経験に基づき.筆者は以下のように参考として推奨する：近位型DVTおよびPEのすべての患者に対して.最低3ヶ月の抗凝固療法.ここで。
(i) 手術のリスクやその他の要因による二次的なVTEに対して.すべての部位で3ヶ月の抗凝固療法を行う。
(ii) 非外科的で一時的な危険因子による二次的なDVTまたはPE患者における3ヶ月間の抗凝固療法。
(iii) 静脈閉塞が残存しない原因不明の近位型DVTで.Dダイマーが持続的に陰性である患者において.3ヶ月間の抗凝固療法を実施する。
(iv) 原因不明の近位部 DVT で.臨床的に再発の可能性が低いと予測される患者には.3 ヶ月間の抗凝固療法を実施します。
現在.血行動態が安定し.右心不全がなく.臨床的に再発の可能性が低く.Dダイマー陰性が持続する原因不明の孤立性PE患者に対して.6～12ヶ月間の抗凝固療法を行う。
(vi) 永続的な重篤な危険因子を有する患者.臨床的に再発の可能性が高いと予測される原因不明のVTE患者. Dダイマーが持続的に陽性で静脈閉塞が持続する原因不明のVTE患者は.長期間の抗凝固療法を必要とする（出血リスクの定期評価と抗凝固レジメンを決定する）。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症を伴うPE患者は.長期の抗凝固療法が必要である（定期的に出血リスクを評価し.抗凝固療法レジメンを決定する）。
結論：DVTは一般的で頻度の高い臨床症状であり.再発しやすく臨床的に危険である。 抗凝固療法はDVTの最も基本的な治療法であり.一般的に使用されている抗凝固薬の特徴を十分に理解した上で.安全性.有効性.経済性.利便性をガイドラインに.個々の臨床に応じた選択を行うことが基本である。 一般的に使用されている抗凝固薬の特性を十分に理解することは.安全で効果的.かつ費用対効果の高い便利なガイドラインに基づいて.個別に臨床選択するための基礎となります。