難治性・再発性の急性骨髄性白血病に対するFLAGレジメンの有効性を検討すること。 本試験では.難治性および再発性AML患者27名にFLAGレジメン（fludarabine 50 mgを1-5日目に静注（30分点滴）.cytarabine 1000 mg/m2を1-5日目に静注.G-CSF 150-300μgを0-5日目に皮下投与）を行い.このうち難治性（AML）10例と再発性AML17例が対象となりました。 その結果.27名の難治性・再発AML患者様のうち.13名が完全寛解（CR率48.2%）.4名が部分寛解（PR率14.8%）を達成し.全体の有効率は63.0%となりました。CRの患者様のうち3名が同種造血幹細胞移植を受け.現在3名とも無病生存期間を経て.最長生存期間が20カ月で.なおCRであることが確認できました。 有害事象は.主に骨髄抑制.消化器症状.軽度の肝機能異常でした。 結論：FLAG レジメンは.一部の難治性・再発性急性骨髄性白血病に対して.忍容性のある毒性を有しながら.依然として有効である。 他の化学療法レジメンで効果が得られない難治性・再発性AMLの治療や.患者さんに造血幹細胞移植を受ける機会を提供するために使用することができます。
急性骨髄性白血病（AML）は.成人の白血病の80％から90％を占める.生命を脅かす比較的ありふれた血液の悪性腫瘍である。 併用化学療法によりAMLの治療成績は著しく向上しましたが.約15～30%の患者が完全寛解（CR）に至らず.CRを達成した患者の40～50%以上が最終的に再発します[1]。 そのため.再発・難治性のAMLの治療は.白血病治療における課題の一つとなっています。 本論文では.難治性および再発性AMLに対する本レジメンの有効性とその毒性について理解するために.27例の難治性および再発性AMLにFLAGレジメンを投与した。
材料と方法
臨床データ
臨床検査や細胞形態学的検査.治療効果によって観察された27例のAMLは.難治性・再発性AMLの診断基準に合致していました[2,3]。 そのうち.原発性難治性AMLは10例.再発性AMLは17例でした。 平均年齢は43.8歳（15-59歳）.病型はM1 3例.M2 9例（MDSからの転化例1例含む）.M4 4例（M4E0 1例含む）.M5 10例（遅粒性急性単形性1例）.混合細胞白血病1例である。 患者は.現在のFLAGレジメンを適用する前に.MAE.H（D）A.IA（E）.ACG.および高/中用量Ara-Cレジメンによる治療を受けていた。
化学療法レジメン
FLAGレジメン：Fludarabine 50mgを1～5日目に点滴静注（30分）.Aconitine 1000mg/m2を1～5日目に2～3時間間隔で点滴静注.G-CSF 150～300μgを0～5日目に皮下投与。 化学療法を2コース行った後に有効性の判定を行う。 定期的な血液検査.肝機能.腎機能.骨髄吸引.心電図.X線（またはCT）.超音波検査などを化学療法の前後に実施しました。
支持療法
化学療法実施時には.水分補給とアルカリ化を行い.嘔吐を止めるためにエナント酸や嘔吐を日常的に行い.心臓や他の臓器の機能をモニターし.白血球が低下した場合には部屋の消毒やフラシリンとミコフェノール系洗口液で交互にうがいをするなど感染予防策を行い.WBCが1×109/L以下の場合はG-CSFを.重度の貧血と血小板が30×109/L以下では赤血球・血小板を輸注していた。
有効性の判断[2]。
1987年に蘇州で開催された「全国白血病シンポジウム」で定められた有効性基準による。 患者の臨床症状に応じて.末梢血と骨髄の画像を完全寛解（CR）.部分寛解（PR）.非寛解（NR）の3段階に分類し.CR+PRを総有効率とした。
結果
臨床効果
本試験の結果.難治性および再発性AML患者27名のうち.13名が完全寛解（CR rate 48.2%）.4名が部分寛解（PR rate 14.8%）を達成し.全体の有効率は63.0%でした。CRとなった患者のうち3名は同種造血幹細胞移植を受け.現在無病生存期間を経て.最長生存期間が20カ月で.依然としてCRであり.6カ月以内に再発した患者は5名です。 5人の患者が6ヶ月以内に再発し.3人の寛解患者が高用量Ara-Cと他のレジメンによる集中治療後も寛解を維持し.2人の患者が連絡不能になった。
シタラビンの中用量（14g）で治療され.寛解に至らなかった患者1名にFLAGレジメン（Ara-Cの用量は6g）を投与し.CRを達成しました。
有毒な副作用
1.造血系への影響
WBCは0.21×109/L（0.05～0.7×109/L），PLTは6.7（0～0.20×109/L）に減少した． 寛解期の患者において.PMNは15.2日（10-29日）.PLTは14.1日（9-26日）で0.5×109/L以上リバウンドしていた。
2.感染状況
治療後，27/27例（100％）に感染性発熱（T≧37.5℃）が発現し，内訳は口腔内感染3例，上気道感染4例，肺感染3例，肛門周囲感染3例，多施設感染（2部位以上）7例（2例は敗血症と診断），感染部位不明熱7例であった。
3.造血器以外の臓器への影響
27例中22例（81.5%）に食欲不振.悪心.嘔吐が認められたが.いずれも対症療法により軽快した。便秘は4/27例（14.8%）.下痢は1/27例（3.7%）.肝機能異常（GTP50-200.GOP50-200）は3/27例（11.1%）.薬剤熱は2/27例（7.4%）に認められた。 1名（3.7%）は肺感染と消化管出血で死亡した。
ディスカッション
成人急性骨髄性白血病の治療は進歩していますが.第一選択の化学療法剤が無効または一部有効な患者さんがまだおり.CRを達成した患者さんのほとんどが最終的に再発します。 難治性・再発性AMLの治療は難しく.複数の化学療法レジメンへの切り替えは有効ではありません。さらに.CRが得られないAML患者さんは造血幹細胞移植の成績が悪く.AMLの治療成績と患者さんの予後に直接影響します。 シタラビンは.難治性および再発性AMLの治療薬として最も有効な薬剤の一つです。 抗腫瘍生物効果を発揮するためには.細胞内でara-CTP（ara-cytidine triphosphate）に変換される必要がある薬物前駆体である。 投与量が多いほど細胞内にAra-CTPが生成され.白血病細胞に対する殺傷効果が高くなるが.Ara-Cはアデノシンデアミナーゼによる分解を受けやすく.そのため殺腫瘍作用が低下する。 Fludarabine（FDR）はフッ素化プリン体の免疫抑制剤で.アデノシンデアミナーゼで分解されにくいため.生体内で活性を維持することができます。 FDRはAra-Cとの相乗効果があり.Ara-C投与の4時間前に塗布することで白血病細胞内のAra-CTP濃度が上昇し.腫瘍抑制効果が高まります[4,5]。 その結果.難治性・再発AML患者27名中13名が完全寛解（CR率48.2％）.4名が部分寛解（PR率14.8％）を達成し.Jacksonらの報告［6-9］と同様に全体の有効率は63.0％であった。
今回.cytarabineの中用量（14g）で寛解に至らなかった患者1名がFLAG（Ara-C用量6g）でCRを達成したことから.FDR（Fludarabine）とAra-Cの併用により白血病殺傷効果が大幅に増加することが示唆されました。 CRになった患者のうち3人は同種造血幹細胞移植を受けており.現在は全員が無病生存の状態にあり.最長生存期間は20カ月で今もCRのままである。 主な毒性は.骨髄抑制.消化器症状.軽度の肝機能異常.皮疹.発熱などでした。 完全な血球減少.肺感染症.消化管出血により死亡した患者は1名（3.7%）のみであった。 このことは.このレジメンの毒性副作用が患者さんに耐えられることを示唆しています。
本試験の患者さんは.FLAGレジメンの前に他のレジメンを使用していましたが.寛解しませんでした。 FLAGレジメンは13例（48.2%）で完全寛解を達成し.FLAGレジメンと他の化学療法レジメンとの間に完全な交差耐性がないことが示された。 他の化学療法レジメン（MAE.IAE./高～中用量Ara-Cなど）に反応しなかった難治性・再発AMLでも.FLAGレジメンが有効で.完全寛解に至ることがあり.CR率が大幅に上昇し患者の生存期間が延長される可能性があります。 また.幹細胞移植の条件を整え.より多くの患者さんが長期生存や治癒の可能性を持つことができるようになります。