近年.免疫抑制療法は臨床の場で広く用いられ.一部の免疫性血液疾患では良好な結果が得られています。 しかし.免疫抑制療法は正常な免疫反応を乱すこともあり.これらの薬剤の多くは細胞毒性を有するため.免疫抑制療法の毒性は深刻に受け止めなければならない。
1.抗リンパ球グロブリン（ALG）/抗胸腺球グロブリン（ATG）の毒性について
MatheらがALG/ATGを重症再生不良性貧血（SAA）の治療に初めて適用して以来。 Matheらから20年以上経過しています。 ALG/ATGは現在.同種骨髄移植（Allo-BMT）に適さないSAA患者さんに対する治療の主流となっています。
1.1.アレルギー様反応がより一般的で.治療期間中に発生します。 主な症状は.発熱と多形性の発疹です。
1.2.血清病反応は.主に治療後1〜2週間以内に発生し.主に悪寒と高熱.皮膚の紅斑.蕁麻疹様発疹.関節痛が現れ.通常は副腎皮質ホルモン（別名グルココルチコイド）で治療後.症状は消えます。 命に別状はありません。
1.3では.血小板の減少が激しく出血傾向が悪化し.血尿や頭蓋内出血が多くみられ.止血剤や血小板輸血により緩和される。
1.4.白色ロゼットの重度の低形成は真菌.ウイルス.マイコバクテリアに感染しやすく.動物実験ではALGが潜在的なウイルスを活性化することが示されています。 近年は.隔離対策の強化により。 造血細胞増殖因子（G-CSF）と広域有効な抗生物質の適用により.この副反応を軽減することができます。
2.シクロスポリンA（CsA）の副作用について。
Firdayら（1984）が初めてCsAを適用してSAAの治療に成功したことから.CsAはより特異的な免疫抑制剤であることがわかる。 また.自己免疫性溶血性貧血（AIHA）.免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）.骨髄異形成症候群（MDS）.周期性好中球減少症.後天性血友病.臓器移植における拒絶反応の予防（Allo-BMTを含む）にも使用されています。 CsAは.骨髄を抑制しない.一般に感染を誘発しにくい.外来や一次診療で安全に使用できるなどの利点があります。
2.1では.腎毒性がより一般的であり.投与量の増加に伴い.糸球体濾過量およびクリアランス率が減少した。 CsAの腎機能は徐々に低下し.長期間の使用により緩徐に腎不全を起こすこともあります。 腎毒性を抑えるため。 初期投与量は3～5mg/(kg?d)と低く.その後徐々に増量し.少量で維持すること。 血中濃度は200～400ug/mLが望ましく.血中クレアチニンは投与前に基準値を確認し.投与中は基準値の1.5倍以下になるようコントロールし.それ以外は減量または中止すること。
2.2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 胆汁うっ滞の発現。 高ビリルビン血症.トランスアミナーゼ.乳酸脱水素酵素.アルカリ性フォスファターゼの上昇。 低タンパク血症。 胆石症.膵炎.腸管穿孔を起こす患者もいる。 肝毒性を示す患者のほとんどは.減量または中止後に改善し.自己限定的である。 本剤投与中は.定期的に肝機能を確認すること。
2, 3, 血栓症 CsA は ADP による血小板凝集を促進することができる。 トロンボキサンA2（TXA2）の放出とトロンビン産生を増加させ.第VIII因子とトロンビン活性を増加させます。 プロスタグランジン産生を低下させ.血栓を誘発する。
2.4.移植患者の感染症を誘発する CsA の長期使用.特にグルココルチコイドとの併用は.過度の痙攣抑制を引き起こした。 細菌.真菌.ウイルス.ニューモシスチスなどの感染症や結核性心膜炎を誘発しやすい。 重篤な感染症の場合は.本剤の投与を中止すること。
2.5 その他の副作用として.振戦.痙攣.手足の麻痺.胃腸反応.歯肉過形成.多毛.皮膚色素沈着.男性乳房肥大.高血圧.高血糖.高トリグリセリドなどがあります。
上記のCsA毒性は投与量と血中濃度が関係しているので.適切に減量してください。 重篤な副作用を伴わずに免疫抑制効果のみが誘導されるように.定期的に血中濃度をモニターする。 ケトコナゾール.フルコナゾール.バルビツール酸.ユミジンとの併用はCsAの血中濃度を上昇させる可能性があり.メペリジン.エリスロマイシン.ベラパミルはCsAの毒性作用を増悪させることがあり.クロルテトラサイクリン.アンフォテリシンB抗生物質はCsAの腎臓毒性を増悪させることがあります。
3.シクロホスファミド（CTX）の副作用について。
CTXは現在使用されている様々な免疫抑制剤の中で最も強力な薬剤の一つであり.免疫抑制剤としてのアルキル化剤の中でも最も使用されている薬剤である。 現在.ITP.AI}.アレルギー性化膿性腎炎.SPAに直接使用されています。 Allo-BMTの前処置として高用量CTX（HD-CTX）が用いられることが多いが.近年.HD-CTXの前処置によりAIlo-BMTを受けずに自己造血機能を回復した患者が少数ながら報告されるようになっている。 HD-CTX単独でもSAAの治療に有効である可能性が示唆されています。Tisdelyら（2000）は.HD-CTX単独またはHD-CTXとALG/ATGおよびCsAとの併用がSAAの治療に同様に有効であると述べています。
3.1 であり，骨髄抑制は投与開始後 9～14 日目に発現した。 白血球.赤血球.血小板の減少を引き起こし.多くの場合.投与量と投与期間に関係し.投与中止後に回復することがあります。
3.2.消化器系反応 HD-CTXの静脈内投与後3～4時間以内に悪心.嘔吐.食欲不振.下痢等が発現し.時に消化管粘膜の潰瘍や出血を引き起こすことがある。
3.3.中・高用量CTX治療の尿毒性.CTXの活性代謝物であるアクロレインの膀胱粘膜への毒性により.出血性膀胱炎.頻尿.疼痛.血尿が起こり.その重症度は用量に関係するが.大量の水を飲むか大量の輸液（4000～5000ml/24時間）を行い膀胱の活性代謝物の濃度を薄めることにより軽減できる。 また.尿毒症対策として.ルレックススルホン酸ナトリウム（メスナ）と併用することも可能です。 まれに遅発性嚢胞性線維症を引き起こすことがあります。
3.4.生殖毒性 CTXの長期使用は生殖腺機能を阻害し.女性は月経不順.無月経.卵巣線維化.不妊を経験することがある。男性は精巣萎縮.精子減少などが起こることがある。
4.メトトレキサート（MTX）の毒性副作用について。
MTXは抗メタボリック薬である。 強い免疫抑制作用がある。 近年.SAAの治療にはMTXとCsAが併用されており.両剤の併用によりAllo-BMTによるSAAの急性・慢性移植片対宿主病（GVHD）を効果的に抑制することができます。 また.他の免疫性血液疾患にも使用することができます。
4.1 .唇.歯肉.口腔粘膜の潰瘍や痛みなどの消化管粘膜の損傷。 投与後数日から1ヶ月以内に発症することが多く.投与を続けると消化管に広範囲の潰瘍を生じ.嘔吐.腹痛.下痢を起こすことがある。 重症の場合.消化管が出血する。 死に至ることもあります。
4.2.骨髄抑制 白血球及び血小板が減少し.骨髄抑制の程度は本剤の用量及び期間に関係し.赤系統の巨細胞化も引き起こす可能性があります。
4.3.肝臓の嘔吐毒性は主にトランスアミナーゼ.アルカリホスファターゼなどの上昇で現れました。 薬物投与後3ヶ月以内に発症することが多い。 時には.肝線維化が見られることもあります。 したがって.慢性肝疾患の患者は.慎重に使用するか.用量を減らし.肝機能をよく観察する必要があります。
4.4.他の薬剤では.時に脱毛.皮膚炎.日光感作性.色素沈着.同質性肺炎を起こすことがある。妊娠初期3カ月に奇形や死産を起こすことがある。MTXも腎臓に毒性があるが一般に少ない。
4.5.雨硫酸.サリチル酸.ボトリチジンはMTXの腎尿細管排泄を減少させることがあり.上記の薬剤と併用するとMTXの毒性が増強されることがあります。 MTXの高用量投与（HD-MTX）は.ホルミルテトラヒドロ葉酸の輸液で緩和する必要があります。 MTXによる葉酸代謝阻害の毒性作用を克服するために。
5.副腎皮質刺激ホルモン（別名グルココルチコイド）の有害な副作用について。
グルココルチコイドは強い免疫抑制作用を持ち.SLE.ITP.Even症候群.SAAなどの免疫性血液疾患によく使用されます。
5.1.副腎皮質ステロイドの長期投与による毒性副作用及び合併症 （1）ハーシング様症候群：求心性肥満.フルムーンフェイス.ニキビ.多毛.低カリウム血症.水腫.高血圧.高脂血.高血糖 （2）誘発及び増悪した感染：真菌.細菌.ウイルス感染.結節の広がり.投与量及び期間に関係 （3）精神異常：稀.非常に大量に発生する傾向がある （4）筋障害：で発生しやすい。 (5) 骨関節合併症：骨密度低下.骨粗鬆症.無菌性骨壊死など。 プレドニゾロン15mg/日を6ヶ月以上経口投与。 椎体骨折の危険性が3倍に増加する；（6）消化器系反応：心窩部痛.生臭い腫れ。 胃潰瘍.十二指腸潰瘍.出血または穿孔。 (6) 消化器反応：上腹部痛.生臭い膨満感.胃・十二指腸潰瘍.出血又は穿孔.膵炎等： (7) 妊娠初期は胎児奇形が起こりやすい.Kamischke et al.が報告されています。 フリーテストステロン値が減少した。
5.2.短期間大量グルココルチコイドショック療法の毒性副作用と合併症大量ヒドロコルチゾンピックアップ.デキサメタゾンボーラス.メチルプレドニゾロン（MP）静脈内ショック療法.顔の紅潮.めまい.頭痛.視神経乳頭腫.誘導感染.高血圧.高脂血症.胃腸出血.不整脈.関節痛.虚血性骨壊死.精神異常.時々アナフィラキシーと他の大量MP（に傾向がある。 HI3MP）アプリケーション.国内文献では重症感染症が一般的です。 海外の文献では.虚血性骨壊死の方が多く報告されています。
6.メスカリンとも呼ばれるプリミドンMMFの毒性について
MMFは.抗メタボリックの新規経口免疫抑制剤です。 アザチオプリンに代わるものです。 CsAおよびグルココルチコイドとの併用。 臓器移植（AI1 o-BMTを含む）の急性および慢性拒絶反応の治療と予防に使用されます。
6.1.消化器系の反応 下痢（高用量時）。 吐き気.嘔吐.胃腸炎.消化性潰瘍.出血.穿孔が数名で発生。
6.2, 血液学的毒性は主にMMFの投与量に関連した白血球減少症です。 ただし.好中球減少症（絶対好中球数0.5×109/L未満）.約2％。
6.3 , 日和見感染症はウイルス感染症が多く.特にサイトメガロウイルス（MCV）と帯状疱疹ウイルス感染症が多く.トレポネーマ・タリナ.ニューモシスチスは稀で.致命的な感染症や敗血症は2％以下です。
7.免疫抑制療法には.一般的な毒性・合併症がある。
7.1.細胞毒性副作用 免疫抑制剤の多くは細胞毒性である。 免疫抑制剤の多くは.アザチオプリン.6-ルシン.CTXなどの細胞毒性を有する薬剤で.その細胞毒性は用量に依存し.薬剤によって標的組織が異なる。 しかし.急速に成長・増殖する細胞は最も影響を受けます。 細胞毒性の程度は投与量に依存し.標的組織によって異なる。 次に毒性が強いのは.肝臓と腎臓の毒性です。 そのため.肝臓や腎臓に持病のある方は.慎重に使用するか.減量する必要があります。
7.2.感染症を誘発する 免疫抑制治療は.異常な免疫反応を抑制するだけでなく.身体の正常な免疫機能を弱めるため.病原体を時間内に破壊できず.ウイルス感染症の発生などの感染症を引き起こします。
7.3.生殖機能障害および胎児奇形誘発 精子細胞は急速に増殖する細胞であり.細胞毒性によるダメージを受けやすい。 ビンクリスチンなどのアルキル化剤の長期使用は生殖上皮を損傷する。 したがって.妊婦.特に妊娠初期3ヶ月の女性は.免疫学的製剤による治療を避けるべきです。 アザチオプリンと6-メルカプトプリンは.胎児に奇形を引き起こす可能性が低いとされています。 妊娠中に免疫抑制療法が必要な場合.これらの薬剤を使用することがあります。
7.4 免疫抑制剤の長期合併症は.悪性新生物や血液系の長期クローン病の発生につながる可能性がある。その病因は.（1）免疫抑制剤が体の免疫システムを破壊し.生物学的（ウイルス）.化学的.物理的要因で変異した細胞を認識できず.腫瘍に発展する.（2）免疫抑制剤がある.などが考えられる。 特に.核酸に作用するアルキル化剤。 薬剤使用後1～3年以内に悪性腫瘍の発生率が正常者に比べて有意に高く.使用期間が長いほど腫瘍発生のリスクが高まること.（3）動物実験により.ALGが潜在的なウイルスを活性化し.ALG投与者は発がん性ウイルスを増殖させ.がんを誘発することが確認されていること。
SAAに対するALG/ATG治療は.遠隔クローン病の発生率が高く.包括的な解析（1995年）では.451人のSAA患者にALG/ATGが投与されています。 クローン病の発生率は15 5％（発作性睡眠時血色素尿症（PNH）8 9％.MDS 4.9％.急性骨髄性白血病（AML）1.6％.T細胞リンパ腫0.2％など）である。 最近の報告（1998年）では.209例のSAAにALG/ATGを投与し.中央値で5 aのフォローアップを行い.31例（PNH 19例.MDS 11例）にクローン病を発生させました。 5例は後にAMLを発症し.1例は直接AMLに移行した）。 PNHとMDSまでの期間の中央値はそれぞれ3 aと4 aであり.AMLまでの期間の方が長かった。 しかし.中国でALG/ATGを投与したSAAのクローン病発生率は高くありません。 カポジ肉腫は皮膚腫瘍の42％～46％を占めています。 CsA単独で治療した再生不良性貧血（SAA患者を含む）は.クローン病（PNH.MDS.AML）のリスク上昇と関連しない。大原ら（1997）は.167例の小児SAAを対象にレトロスペクティブな解析を行った。 は.クローン病（MDS/AML）の発症リスクは.sAと遺伝子組み換えG-CSF（rhuG-CSF）の併用と高い相関があることを示しました：CsAとG-CSFを併用したSAA患者の1/50がMDS/AMLを発症しましたが.CsAまたはrhu G-CSF単独治療（合計 CsAまたはrhu G-CSF単独投与（6l例）およびAl1O-BMT投与（48例）では.MDS/AMLを発症した患者はいなかった。 CTXは.特に膀胱癌.皮膚癌.AML.非ホジキンリンパ腫（NHL）において.しばしば投与量と投与期間に関連して発癌性を示す可能性のある薬剤である。 MMFによる悪性新生物の発生率は低く.リンパ増殖性疾患やリンパ腫が発生する確率は約1％です。
要約すると.すべてのタイプの免疫抑制剤にはさまざまな毒性および副作用があり.中には重大な毒性作用を持つものもあります。 免疫抑制療法の選択にあたっては.適応症を慎重に選び.投与量や投与期間を随時調整することが必要です。 薬の副作用や合併症の発生を最小限に抑えるため。