ALI/ARDSは.様々な一次的原因により二次的に発生する肺の非特異的炎症であり.傷害の性質により直接傷害と間接傷害に分類される。 直接傷害の主な原因は肺炎と誤嚥であり.間接傷害は主に全身感染症.外傷.その他様々な疾患によるものである。 残念ながら.ALI/ARDSに完全に有効であることがRCTによって証明された薬物療法は確認されていません。 I. 肺局所療法 1. 肺胞表面活性物質補充療法 ALI では.肺のコンプライアンスが低下し.肺胞表面活性物質の機能が低下している。 1996年.Auzuetoらは.ARDS患者725人に.タンパク質を含まない肺胞表面活性物質（Exosurf®.パルミトイルリン酸）を使用することを報告した。 2003年にSpraggらは.ARDS患者448名に組換え肺胞表面活性型プロテインCを含む合成肺胞表面活性物質（Venticule®）を気管内投与した大規模RCTを報告し.本剤の安全性は高いものの.28日生存率の著しい低下は認められなかったと述べています。 しかし.28日生存率に有意な低下は見られなかった。 新生児.乳児.若年ARDS患者を対象とした子牛肺胞洗浄液由来の肺胞表面活性物質（インファサーフ®）の中規模第III相臨床試験では.酸素化改善.病的状態および死亡率の低下が認められ.今後.肺胞表面活性物質の組成.投与方法.用量および期間についての多施設RCTが必要である。 とのことで.このことから。 の適応症であれば.現時点でも適用可能であることが推奨される。 2.NO吸入療法は.濃度5～80ppmで肺換気・血流の不均衡を是正し.肺動脈拡張を選択的に行うことで酸素化を改善することができる。 さらに.肺血管抵抗の低下により.右心不全の治療薬としての役割も期待されていることが示唆されています。 また.小規模の研究では.選択的肺血管収縮剤であるAlmitrine bismesylateの静脈内投与と吸入NOの併用がARDS患者のこれらのパラメータを改善することが報告されています。 しかし.大規模な第IIおよびIII相臨床試験では.5ppmのNO吸入は酸素化を改善するものの.罹患率や死亡率.人工呼吸の期間は減少しないことが判明しています。 また.NOは日本では医薬品として認可されていないため.軽々しく使用することはできず.病院倫理委員会の承認が必要です。 結論として.NOは一過性の酸素化改善を期待でき.難治性低酸素血症に対するレスキュー療法として使用できるが.すべてのARDS患者に対する標準療法としては使用できない。 血液に代わる人工呼吸器として.パーフルオロカーボン（PFC）と呼ばれる酸素親和性の高い生体内安定液（PLV）が注目されています。 初期にはPFCを血管内に注入することが多く.その後.気管内に注入して体液交換（酸素化したPFCを気管内に注入して排出することを繰り返す）を行うのが一般的でしたが.PFCの一部を気管内に注入して従来の人工呼吸管理と組み合わせるPLVは.簡便.安全.実用性が高いことから臨床的にも普及が進んできています。 2006年に発表された56施設301例のARDS患者を対象とした多施設共同RCTの結果では.潮量10ml/kgの対照群（107例）.PFC10ml/kgの少潮量PLV群（99例）.PFC20ml/kgの多潮量PLV群（20例）が示唆されています PFCの潮量が大きいPLV群（105例）では，罹患率15％26,3％，死亡率19,1％であり，両群ともコントロール群より罹患率，死亡率が高く，機械換気期間も延長し，気胸，低酸素血症，低血圧などの合併症が多く，PLVは有効でないことが示唆された． 4.その他の吸入療法 プロスタグランジンE1（PGE1）やプロスタグランジンI1（PGI1）は強力な肺血管拡張作用を有するため吸入療法で使用されており.NO吸入療法との併用も行われているが.大きな効果はなく.吸入療法の多施設共同RCTは実施されていない。 この研究は.肺胞外水を早期から積極的に除去することで予後が改善され.β作動薬の吸入によりクリアランスが促進されるという仮説に基づいています。 全身適用薬1 グルココルチコイドは.古くから抗炎症作用など様々な作用を持ち.炎症や線維化を抑制して肺損傷を改善すると考えられており.多くの臨床試験が行われている。 1980年代後半に初期ARDSに対する大量ホルモン療法のRCTがいくつか行われたが.ARDS患者の予後は改善せず.むしろ感染の機会が増えるため死亡率が上昇することが報告され.これらのホルモン療法の有効性は否定されることになった。 これらの研究は.メチルプレドニゾロン1,0gを6時間おきに計4回投与することへの批判の根拠となっており.メチルプレドニゾロン1,0g/日を3日間投与する大量ホルモンショック療法も日本のクリニックで基本骨格として広く使われている。 この療法はRCTで確認されていないため.積極的に推奨することはできないが.脂肪塞栓症やカリニ肺炎によるARDSに対する有効性を否定するものではない。 一方.Meduriらは.進行したARDSの線維化にホルモンが有効であることを見出しました。 Meduriらは.ARDS患者の線維化予防を目的に.線維化発症後7日目以降にメチルプレドニゾロン2mg/kgを長期（最長32日間）投与し.その後漸減させるというものです。 この結果を受けて.ARDS Netでは.合計180名のARDS患者にメチルプレドニゾロンを投与する多施設共同RCTを実施しましたが.60日.180日の生存率は改善せず.機械換気の期間はかえって延長したため.進行したARDSに対するホルモン剤の持続投与の有効性は懐疑的で.現時点では推奨されません。 Surviving Systemic Infections Campaign（SSC）はAnnaneらの知見を受け入れ.ACTH刺激試験が陰性の全身性感染症患者に対して200〜300ヒドロコルチゾン（クラスC）を推奨しています。 しかし.最近終了した欧州重症患者学会による大規模多施設共同試験CORTICUS（Corticosteroid therapy of sepsis shock）でも.有効性は確認されなかった。 2.抗酸化物質抗酸化物質には.活性酸素の働きを抑制する効果が期待されます。 ARDSの病態生理学的な観点から.抗酸化物質が有効な治療薬になる可能性があると考えられてきました。 トロンボキサン合成阻害作用を有するイミダゾール系抗真菌剤であるケトコナゾールが.ARDS発症を予防する可能性が臨床的に報告されています。 そこで.ARDS Netでは.800人のARDS患者を想定した大規模な多施設共同RCTを実施しましたが.234人の段階的コホートで治療成績を観察した結果.肺機能や28日生存率の改善は認められませんでした。 抗酸化物質であるN-acethylsysteineとprocyteineは.これまでARDSに有効であると考えられていたが.小規模のRCTによって生存率の改善は見られなかった。 同様に.動物実験で炎症性サイトカインの発現を抑制することが判明している抗酸化剤リソフィリンも.1998年にARDSネットワークが行った大規模な多施設RCTの結果.235人のARDS患者には効果がないことが判明しています。 3.ウステキン.ガベキサートメシレートなどの複合酵素阻害剤は.活性化した多核球からの好中球エラスターゼの遊離を抑制する作用と抗凝固作用により.肺障害の軽減が期待されます。 日本では広く使用される傾向にあり.動物実験.臨床経験ともに急性肺損傷抑制効果が示唆されているが.多施設共同RCTがない限り.臨床的な有効性を示す根拠はない。 また.健康保険の適用範囲にも問題があり.早急に適切な対応が必要である。 一方.特異的な好中球エラスターゼ阻害剤であるセベレスタットは.投与後を含む多くの動物実験で有効性が確認されています。 セベレスタットの作用機序は.肺における好中球の蓄積と好中球エラスターゼによる肺組織の破壊を抑制することであり.その結果.日本における第III相RCTでは.人工呼吸期間およびICU滞在期間の短縮に有効であることが確認されています。 しかし.欧米で実施されたARDS患者487名を対象とした多施設共同RCTでは.sevelamerestat投与群は離脱日数や罹患率・死亡率の改善につながらなかったことが明らかになりました。 この2つの大規模RCTの結果が正反対だったため.現在もドイツと韓国でのみ使用されています。 現在.sevelamerの市販後のフォローアップが行われていますが.sevelamerがARDS患者の予後を改善するかどうかについては.コンセンサスに基づく結論は得られていません。 4.抗凝固剤は.重症感染症患者のほとんどで.活性化プロテインCの血中濃度を低下させ.予後はその血中濃度と有意な相関がある。 これは.全身感染による炎症性サイトカインが.トロンボキサンによるプロテインCの活性化を抑制することなどが原因である。 活性化プロテインCは.抗血栓性.線溶性の促進だけでなく.抗炎症性など様々な機能を有している。 米国で行われた大規模な第III相多施設共同RCTでは.最大1,690人の重症感染症患者に遺伝子組み換え活性化プロテインCを96時間連続点滴したところ.28日間の死亡率が低下したことが明らかになった。 開始時.全試験対象者の75％が機械的人工呼吸を行っており.おそらく急性肺障害によるものであった（本試験ではALI/ARDSの診断は明確ではなかった）ことから.活性化プロテインCはARDSにも有効である可能性が示唆された。 その他.アンチトロンビンIII製剤.ヘパリン.トロンボキサン.組織因子経路阻害剤（TFPI）なども.その作用機序から効果が期待できると思われるが.RCTで有効性が確認されていないため.現時点では強く推奨されるものではない。 5.プロスタグランジンの静脈内投与 非選択的血管拡張薬であるPGE1の静脈内投与が期待されるが.有意な有効性は確認されていない。 PGE1静注の有効性は.1980年代後半に否定された。 マイクロリポソーム（リポソーム）型PGE1製剤を適用したRCTでは.一過性の酸素化改善が認められたが.長期生存率には影響せず.350例で試験は打ち切られた。 その後の欧州の多施設共同RCTでも予後を改善しないとの結論が出ており.PG静注は推奨されていない。 6.全身感染症に対する免疫療法などが検討されているが.ほとんどが無効であることから中止されている。 ALI/ARDSに対する免疫療法に関する研究は行われていない。 日本ではエンドトキシンを吸着する目的でポリミキシンB吸着カラムが臨床的に使用されているが.全身感染症によるARDSに対する有効性は不明である。 ALI/ARDS に対する主な薬物療法の概要は前述の通りです。 日本では.予後不良を含むALI/ARDSの薬物療法は.臨床医が自らの経験に基づいて「効果は不明だが効果が期待できる薬剤」を大量に適用するのが通例であり.これらの薬剤は再検討が必要である。 また.肺に直接作用する薬と全身感染症の治療薬を区別する必要があり.今後.この分野の研究が進むことが期待されます。