硝酸薬品の「ゼロタイム効果」とは？ ニトログリセリンに代表される硝酸塩系薬剤は.狭心症の治療薬として最も古くから使用されている薬剤で.130年以上前から臨床で使用されています。 冠動脈疾患や狭心症の治療において信頼性が高いため.新しい治療法が次々と登場する現在でも.心血管疾患の治療において最も広く使用されている薬物クラスであると言えます。 硝酸塩は.臨床使用においては一般的に安全ですが.時に「ゼロアワー効果」があり.狭心症の急性発作や心臓突然死などを引き起こすことがあります。 硝酸薬品の「ゼロアワー効果」とは？ 多くの場合.患者さんは硝酸塩に対する耐性を防ぐために.断続的に投薬されます。 ただし.メリットとデメリットを併せ持つため.不安定狭心症や重症心不全の患者さんの治療には適さないと言われています。 間欠投与法では.この時間帯に硝酸塩の濃度が最低レベルまで低下するため.効能が失われ.血管収縮.血圧上昇.心筋虚血の増大が起こり.狭心症の急性発作が起こり.さらには突然死の危険性が誘発されます。この現象は.早朝に起こることが多いため「ゼロアワー」と呼ばれています。 ゼロアワー効果」です。 しかし.「ゼロアワー効果」は回避することができます。 硝酸薬の効果的な薬理作用を発揮させるためには.その使用に際し.多くの臨床的スキルが必要とされます。 臨床でよく使われる硝酸薬には.硝酸イソソルビド（ニトログリセリン）.硝酸イソソルビド（心臓痛など.イソクサンギン）.硝酸イソソルビド5モノ（長時間作用型イズラジン.クロミッドなど）の主に3種類があります。 硝酸塩は.血管平滑筋を弛緩させ.血行動態を改善し.心筋の血液供給を改善し.狭心症発作を緩和・予防する作用があります。 低用量では静脈を拡張させ.静脈還流を減少させ.心臓の前負荷を減少させる。 中等量では.動脈（冠動脈など）を拡張する。 高用量では.末梢抵抗血管と心筋抵抗血管を拡張することにより血圧を低下させることができる。 硝酸塩はその薬物動態から速効性製剤と中・長時間作用性製剤に分けられ.臨床現場ではそれぞれのニーズに応じて製剤や投与経路が使い分けられています。 速効性のある製剤としては.①舌下剤：ニトログリセリン.心臓の痛みなどがよく使われる。 スプレー製剤：一般的に使用されているニトログリセリン経口スプレー.イソソルビドジニトラート経口スプレーなど。 (iii) 静注用製剤：ニトログリセリン.硝酸イソソルビドがよく使われる。 速効性製剤は.作用発現が早く.作用が一定で.肝初回代謝がないことが特徴である。 次に.中・長時間作用型製剤には.心臓の痛みによく使われる①経口剤と.より高いバイオアベイラビリティと長い作用時間を特徴とし.冠動脈疾患の長期治療や狭心症の予防に適している②硝酸イソソルビド5-モノニトラートがあります。 パッチ剤.軟膏剤.一般に使用されているニトログリセリン軟膏.ニトログリセリンパッチ等は.経皮的に長時間投与され.肝初回代謝を伴わないため.肝初回代謝を考慮する必要があります。 硝酸塩耐性の回避と「ゼロアワー効果」：一般的に.硝酸塩の静脈内投与やパッチ使用.硝酸塩製剤の頻用により.24時間から48時間以内に硝酸塩耐性が発生することがあります。 硝酸塩抵抗性の臨床症状は.（1）同一用量の長期投与により治療効果が低下し.同じ治療効果を得るために増量が必要となる.（2）運動耐容能が低下し狭心症発作が頻発する.（3）無薬物期間中の狭心症閾値が低下する.などである。 硝酸塩に対する耐性は生じますが.抗生物質に対する耐性とは区別されます。 この耐性は.薬剤の種類や剤形とは関係なく.投与方法や用法と密接に関係しています。 連続使用しない限り.あるいは硝酸塩のブランク期間を設けることで.速やかに抵抗性を解消し.治療効果を回復させることができる。 硝酸塩耐性と「ゼロアワー効果」を避けるために.臨床的には次のような方法があります。まず.高用量投与と間隔のない徐放性薬剤の使用を避けることです。 1日10～12時間の薬物無使用期間（または低濃度期間）を維持する。 次に.間欠投与.偏心投与.漸増投与です。 断続的な期間の長さやタイミングは.患者や使用する剤形によって変える必要があります。 ただし.患者さんによっては.薬物無しの期間では治療効果が維持できず.リバウンドが起こる可能性があるため（「ゼロアワー効果」）.β遮断薬やカルシウム拮抗薬を適宜追加することがあります。 第三に.日中または夜間の薬物送達を選択することです。 日中に発作が頻発する労作性狭心症の患者さんには.日中に服用し.夜間は「硝酸塩抜き」の間隔をあけ.夜間に起こる自然狭心症には.逆の方法で薬を投与し.起床後の早朝に狭心症を起こしやすい方には.起床前に舌下心臓痛を服用することが望ましいと思います。 第四に.短時間作用型の製剤を使用すること。 長時間作用型製剤は短時間作用型製剤よりも耐性を生じやすく.徐放型製剤や経皮吸収型製剤は耐性を生じやすい。 したがって.狭心症の治療に硝酸塩を適用する場合は.徐放性製剤や経皮吸収型製剤の使用を避けるようにしてください。 第五に.薬物の併用。 硝酸塩の適用は血液量の膨張につながり.薬剤の効果を弱めるので.硝酸塩の抵抗を修正するために利尿剤と組み合わせることができます。硝酸塩の抵抗を防ぐためにカプトプリルと組み合わせ.カプトプリルは.スルフヒドリル基の提供に加えて.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化を打ち消し.抗心筋虚血効果を発揮することもできます；βブロッカー.カルシウム拮抗剤.アンジオテンシンII受容体拮抗剤と組み合わせます また.薬剤耐性や「ゼロタイム効果」を防ぐために.「丹心滴」や「速効心剤」などの漢方薬と併用することもできます。 6つ目は.硝煙の禁忌をマスターすることです。 これらの薬剤に対するアレルギー.閉塞性肥大心筋症.重度の大動脈弁狭窄症.低血圧（収縮期血圧90mmHg未満）.シルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ5阻害剤の使用は硝酸塩の使用禁忌とされています。 最後に.冠攣縮性狭心症の患者さんは.硝酸薬の効きが悪いと感じたら.やみくもに多めに飲んだり.無差別に飲んだりせず.治療が遅れないように速やかに医療機関を受診することが必要であることに留意してください。 急性冠症候群.不安定狭心症.重症心不全の患者さんには.入院していただく必要があります。