目的：臨床医の日常診療の指針となる尿路性器癌（UUT-UCC）に関するEAUガイドラインを提示すること。
エビデンスの取得：レビュー対象文献は.以下のキーワードで体系的な Medline 検索により取得した：尿路上皮腫瘍.尿路上皮癌.上部尿路.癌.転移性上皮.腎盂.尿管.膀胱癌.化学療法.腎尿管切除.補助療法.新補助療法.再発.危険因子.生存率。
エビデンスの統合：ほとんどの研究がレトロスペクティブな分析にとどまっている。 診断.根治的治療.保存的治療に関する推奨事項.予後に影響を与える要因.異なる治療法に基づく推奨フォローアッププロトコルが記載されています。
結論：上記のガイドラインは，最新の研究成果に基づく個別の診断と治療に関する情報を提供するものである。はじめに
EAU上部尿路尿路上皮癌（UUT-UCC）ガイドライン作業部会は.系統的な文献検索に基づき.2011年の新版ガイドラインを作成しました。
エビデンスの取得
尿路上皮腫瘍.尿路上皮がん.上部尿路.がん.転移性上皮.腎盂.尿管.膀胱がん.化学療法.腎尿管切除.補助療法.ネオアジュバント療法.再発.危険因子.生存のキーワードを用い.尿路上皮悪性腫瘍とUUT-UCCの治療についてMedlineを用いた複合キーワード検索を実施しました。 UUT-UCCに関する文献は.いくつかの大規模な多施設共同研究を含め.そのほとんどがレトロスペクティブなものである。 エビデンス統合疫学
上部尿路の尿路上皮がんは比較的まれで.UUTの5-10%を占めるに過ぎません。 欧米諸国におけるUUT-UCCの年間発症率は.10万人あたり1〜2人と推定されています。 UUT-UCC後の膀胱再発は30-51％.対側上部尿路腫瘍は2-6％の症例に発生する。
UUT-UCCは.診断時にすでに浸潤癌であり.膀胱癌の15％と比較すると.その発生率は高い。UUT-UCCの発生率は70～80歳で.男性では女性の3倍である。 一部のUUT-UUCには.遺伝性非腺腫性大腸がん（HNPCC）との家族的なクラスターが存在します。
リスク要因
UUT-UCCの発症には.多くの環境要因が関係しています。 主な外因性危険因子は.喫煙と職業性曝露である。 喫煙者はUUT-UCCを発症する確率が2.5-7倍高く.アニリン系物質への職業的曝露も危険因子とされています。
バルカン腎症の発症率は年々減少していますが.アリストロキア酸や漢方薬が発症に関与しているとの研究報告もあります。 遺伝的多様性があるため.個人の感受性の違いもあります。 これらの特定の遺伝子のうち.SULT1A1*2というスルホトランスフェラーゼ活性を低下させ.その結果UUT-UCCのリスクを高めることができるアレルのみが報告されています。 上部尿路の上皮癌の発生は.結石による慢性炎症と感染症にも関連しています。
組織と分類
組織学的タイピング
尿路系上皮癌の95％以上は尿路上皮に発生し.UUT-UCCや膀胱癌に至る。 UUT-UCCでは腫瘍の形態的変異が確認されており.そのような変異は腎臓の尿路上皮腫瘍でより一般的である。 これらの変異は通常.高悪性度腫瘍で発生し.これらの腫瘍では通常.微小乳頭.明細胞.神経内分泌.リンパ上皮などの変異した状態を伴います。 非ウロ上皮由来の上部尿路用腫瘍は非常にまれである。
分類
非浸潤性乳頭状腫瘍（悪性度の低い乳頭状尿路上皮腫瘍.低悪性度乳頭状尿路上皮癌.高悪性度乳頭状尿路上皮癌）.平坦部腫瘍（in situ癌）.浸潤部腫瘍に分類されます。
ステージング
表1は.国際対がん連合が2009年に発表したTMN病期分類を表しています。
表1 UUT-UCC TNMステージング(2009年版)
原発性腫瘍
原発巣の特定ができない
原発巣を認めない
非浸潤性乳頭癌
非浸潤性乳頭腫（Carcinoma in situ
上皮下結合組織への腫瘍の浸潤
腫瘍の筋層への浸潤
(腎盂）腫瘍が筋層を越え.骨盤周囲脂肪または腎実質に浸潤しているもの。
(尿管）腫瘍は筋層を越えて尿管周囲の脂肪組織に浸潤している
(尿管）腫瘍が隣接臓器に浸潤.または腎臓を貫通して腎周囲脂肪に浸潤する
所属リンパ節
局所リンパ節が確認できない
局所リンパ節転移なし
単発のリンパ節転移.最大径≤。
単発のリンパ節転移.最大径2～5cm.または多発のリンパ節転移があるが最大径≦0.5cm。
リンパ節転移.最大径
遠隔転移
遠隔転移が確認できない
遠隔転移なし
遠隔転移のある場合
腫瘍のグレード
このグレーディングシステムは.非浸潤性腫瘍を.悪性度の低い尿路上皮乳頭状腫瘍.低悪性度尿路上皮癌.高悪性度尿路上皮癌の3群に分類しています。 上部尿路には.悪性度の低い腫瘍はほとんど存在しない。
症状
最も一般的な症状は.視覚的または顕微鏡的な血尿です（70-80％）。 腰痛は20-40％の患者さんに.腰のしこりは10-20％の患者さんに見られることがあります。
診断名
イメージング
マルチヘリカルCT尿路造影法 強化型CT尿路造影法（MDCTU）は.静脈内尿路造影法に代わって上部尿路の状態を把握するためのゴールドスタンダードとなっています。
磁気共鳴画像法。 MRIウログラムは.MDCTUを受けることができない患者さんに適応されます。
膀胱鏡検査.尿細胞診
膀胱鏡検査が正常な場合.尿細胞診陽性はUUT-UUCの診断を強く示唆し.膀胱や後尿道のin situ癌を除外することが可能である。 細胞診陽性は.筋肉への浸潤や臓器に限局しない病変を示すことが多く.腫瘍の病期分類に重要である。
UCCスクリーニングにおける蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術による分子異常のスクリーニングは一般的になりつつあるが.予備的な結果は1つしかない
診断用尿管鏡検査
UUT-UCCを診断するには.尿管鏡検査が適しています。 柔軟で曲げやすい尿管鏡は.尿管の一般的な形状を可視化し.95%の症例で腎盂にアクセスすることができます。 特に.診断が不確かで.保存的治療が考慮され.腎臓が孤立している患者さんでは重要です。
推奨グレード
尿細胞診
膀胱鏡検査で膀胱癌の併発は否定された
スパイラルCTによる尿路イメージング
予後因子
筋層に浸潤したUUT-UCCの予後は通常悪く.pT2/T3の患者の5年生存率は50％以下.pT4の患者は10％以下とされています。 このセクションでは.現在確認されている予後因子について簡単に説明します。
腫瘍の病期分類とグレーディング
最新の分類では.腫瘍の病期と悪性度が最も重要な予後因子となっています。
年齢・性別
UUT-UCC の死亡率に対する性別の影響については.最近も論争が続いているが.もはや独立した予後への影響とはみなされていない。 一方.患者の年齢は.RNU時の年齢が高いほど腫瘍特異的生存率が低くなることから.依然として独立した予後指標と考えられています。
腫瘍の位置
最近の研究では.上部尿路の腫瘍の位置はもはや予後の指標とはみなされないことが示されています。
血管リンパ管侵襲
肺リンパ管侵襲はUUT-UCC患者の20％に認められ.独立した予後因子であると考えられています。 しかし.血管リンパ管侵襲が予後を示唆するのは.リンパ節転移陰性の患者さんにおいてのみです。
その他の要因
広範な腫瘍壊死は.RNU後の患者における臨床的予後の独立した予測因子である。 広範な腫瘍壊死は.腫瘍領域の10％以上に壊死が存在することと定義される。
腫瘍の構造（先端部の有無）とRNU手術後の患者の予後は相関している。 非転子性増殖は予後不良を示唆する傾向があります。
臓器不全UUT-UCCにおけるin situ癌は.しばしば高い再発リスクと高い癌関連死亡率を意味し.in situ癌は臓器不全疾患における予後不良の独立した予測因子である。
分子マーカー
マイクロサテライト不安定性（MSIs）は.腫瘍の予後を示す独立した分子マーカーであり.e-calherinは.低酸素誘導因子（HIF）-1αやテロメラーゼRNA成分とともに.予後の独立した予測因子であることが示されている。 しかし.現在までのところ.臨床的な意思決定の基準として使用できるほど有効性が広く実証されている分子マーカーは存在しない。
治療法
限定的な疾患
根治的腎尿管全摘術(RNU) 嚢胞性スリーブ切除を伴う根治的腎尿管全摘術は.すべての部位におけるUUT-UCCに対する治療のゴールドスタンダードである。 腫瘍の着床を防ぐため.手術中に尿路を切開することは厳禁です。
また.遠位尿管の切除を簡便化する技術として.ストリッピング.経尿道的壁分割尿管切除術.デコーテーションなどが見直されている。 尿管ストリッピングを除き.他のいくつかの術式の結果は膀胱摘出術と同等である。 診断から手術までの期間が45日以上となり.病状が進行する場合があります。
その際にリンパ節郭清を行うことは.治療上も意味があり.正確な病期分類に役立ちます。 T1期の患者さんにおけるリンパ節郭清の陽性率は2.2％であるのに対し.T2-4期の患者さんでは16％と報告されており.Ta-T1期の患者さんではリンパ節郭清は必要ない。 さらに.リンパ節転移の陽性率は.T期の上昇とともに増加し続けることも明らかにした。
腹腔鏡下RNUの安全性については.十分に立証されていない。 最近のデータでは.腹腔鏡手術は開腹手術と同等の腫瘍制御を達成できることが示唆される傾向にある。 浸潤性.大容量（T3/T4および/またはN+/M+）または多巣性の腫瘍は一般に腹腔鏡下RNUの禁忌とされる。
推奨グレード
浸潤性疾患を示唆する画像
尿細胞診で高悪性度腫瘍が示唆された場合
多巣性（非分離型腎臓の患者において）
根治的腎尿管切除術の実施技術
開腹手術と腹腔鏡手術は同じ結果を得ることができる
膀胱のカフ切除は必須です
嚢胞性袖口切除術は.剥離以外の手技も許容される
浸潤性疾患にはリンパ節郭清が推奨される
保存的治療 低リスクのUUT-UCC患者に対する保存的治療は.腎機能を温存し.開腹根治手術の合併症を回避することができます。 患者さんの状態（腎不全.孤立腎）により保存的治療を余儀なくされる場合もありますし.低病期.低悪性度（対側腎機能が正常）の場合は選択することもできます。
尿管鏡検査 内視鏡的アブレーションは.以下の条件が揃った場合に.選択性の高い患者さんで実施することができます。
曲がる軟性尿管鏡（硬性ではない）.レーザー照射器.生検鉗子が使用できること.術後の経過観察の必要性を患者に説明すること.根治切除を患者に勧めること.などが必要である。
尿管部分切除術
遠位尿管の低リスクまたは高リスクの腫瘍には.尿管部分切除術がより適しています。しかし.周囲の腫瘍組織が浸潤していないことを確認することが重要です。 腸骨・腰椎セグメントの尿管部分切除術の成功率は.遠位尿管に比べて著しく低い。
骨盤内腫瘍や蔕部腫瘍の開腹切除は.もはや行われていない。 骨盤部および蔕部腫瘍の単独切除は.尿管部分切除よりも技術的に困難で.腫瘍の再発率も高くなります。
腎盂に位置する低悪性度あるいは非浸潤性UUT-UCC.主に尿管鏡で治療できない下部腎郭清の低悪性度腫瘍に対して経皮的アプローチを検討することができます。
UUT-UCCまたはCISの保存的治療（腫瘍の完全除去）の後.BCGまたはマイトマイシンCを注入するための特別な腎瘻チューブまたは尿管ステントチューブによる局所補助治療が技術的に可能である。 中間転帰は膀胱癌と同様であり.長期成績は得られていない。
保存的治療の適応症
推奨グレード
単一病変
小さな腫瘍
低悪性度腫瘍（細胞診または生検）
浸潤性症状なし
きめ細かいフォローアップができること
保存的治療のための技術
内視鏡治療にはレーザーを使うべき
硬性尿管鏡よりも軟性尿管鏡の方が好ましい
骨盤内尿管腫瘍に対する開腹尿管部分切除術は選択肢の一つである
尿管鏡検査で治療できない低悪性度.小型の膀胱腫瘍に対する経皮的穿刺ルート
進行性疾患
尿管全摘術 緩和的治療の選択肢として利用できますが.転移を起こした患者さんには効果がありません。
化学療法 UUT-UCCは膀胱がんと同様に尿路上皮腫瘍であるため.白金製剤を中心とした化学療法レジメンは膀胱がんと同様の効果が期待されます。 白金製剤をベースとした化学療法レジメンは.すでに臨床で多数使用されています。
ネオアジュバント化学療法の有効性については.膀胱癌における成績とは異なり.1つの研究のみが報告しており.初期データではUUT-UCCに対してこのレジメンが有効であることを確認しているが.その検証にはさらなる生存データおよび追跡調査の結果が必要である。
アジュバント化学療法を受けた患者さんの無再発率は最大で50％ですが.生存率への影響はわずかです。 放射線手術後の合併症や腎機能低下により.すべての患者さんが術後補助化学療法に適しているわけではありません。 現在のデータが十分でないため.推奨事項を提示することはできない。
放射線療法 補助的な放射線療法は.病気の局所制御を改善する可能性があります。 白金製剤をベースとした化学療法と併用することで.無病生存期間と全生存期間を延長させることができます。 放射線治療単独または化学療法との併用は.腫瘍の保存的治療として現在ではほとんど行われていません。
フォローアップ
術後のフォローアップの徹底：全例に膀胱癌の有無を確認し.局所再発や遠隔転移（浸潤例）の有無を検査する必要があります。
根治的腎尿管全摘術後.5年以上のフォローアップ
推奨グレード
非浸潤性腫瘍
膀胱鏡検査・尿細胞診：術後3ヶ月.以後年1回
スパイラルCTウログラム：年1回
浸潤性腫瘍
膀胱鏡検査・尿細胞診：術後3ヶ月.その後1年毎
スパイラルCTウログラム：2年間は6ヶ月.その後は1年ごと
保存的治療後.5年以上経過観察した場合
尿細胞診.スパイラルCT尿路造影：3ヶ月後.6ヶ月後.その後1年毎
膀胱鏡検査.尿管鏡検査.病変部の細胞診：3ヶ月後.6ヶ月後.2年間は6ヶ月後.それ以降は年1回
上記のガイドラインは.最新の研究成果に基づいた個別の診断と治療に関する情報を提供するものです。 臨床医は.患者の腎機能.併存疾患.腫瘍の位置.腫瘍の病期と悪性度.分子マーカーなどに基づいて.患者に適した治療法を決定しなければならない。