クライオセラピーは.古くからある活力ある切除治療技術です。 低温物質と凍結装置による低温効果を応用して.対象組織の細胞を壊死させ.剥離させることで.病気の治療を行う。 現在.凍結療法には接触型と非接触型があります。 接触型の凍結療法は.従来からあるクライオアブレーション（凍結融解）やクライオカナライゼーション（凍結切開）.非接触型の凍結療法は低圧スプレー凍結療法（噴霧凍結療法）です。 凍結療法は.硬性気管支鏡および／または屈曲気管支鏡を介入媒体として.特定の肺疾患.特に気道内腔の良性および悪性病変の治療に広く使用されています。
I. 凍結療法の動作原理と基本装置
1.クライオセラピーの原理とメカニズム：細胞内の分子運動は温度と密接な関係がある。 温度が下がると.分子の動きは鈍くなり.やがて止まってしまう。 したがって.凍結療法における細胞死を決定する要因は.凍結時間.融解時間.到達最低温度.凍結速度.凍結融解回数となる。 クライオプローブの冷凍は.高圧貯蔵ボンベから液体冷媒を急速に放出し.ガスを高圧状態から低圧状態に切り替えるジュール・トムソン原理を利用しています。 急速に膨張したガスは.周囲の環境から熱エネルギーを取り出し.膨張に必要な運動エネルギーに変換し.クライオプローブ前面を急速に低温にします。
(1) 細胞の凍結損傷メカニズム：主に.①細胞外への結晶の押し出しと細胞の変形（氷の押し出し効果）.②細胞外への結晶の押し出しと細胞の変形（氷の押し出し効果）がある。 (2)細胞内の結晶が細胞膜を破壊する作用。 細胞の脱水により.細胞が破壊される。 凍結後の解凍.特にゆっくりとした自然解凍は.細胞内の小さな氷晶が蓄積して大きな氷晶となり.細胞の破壊や死にもつながる。
(2) 凍結融解と凍結切断の組織機構：主に ①凍結融解：凍結すると.凍結組織と非凍結組織の間に明確な区分けができる。 微小循環の有無が.組織に対する凍結療法の効果を左右するのです。 クライオアブレーションの際.クライオプローブの半径5mm以内の微小血管に血栓が生じると.組織の虚血と梗塞が起こる。Larsonらは.クライオアブレーション中に2つの異なるゾーン.すなわち細胞壊死の中心ゾーンと細胞損傷の末梢ゾーンが形成されることを報告している。 2回目の凍結で中心部の壊死領域が拡大するため.1回の凍結だけでは凍結剥離の効果が得られない。 さらに.組織の虚血壊死が現れるのは凍結融解術後7～15日後であるため.凍結融解療法の効果は遅れ.急性中枢気道閉塞の緩和の治療には適用できない。 凍結切断は凍結融解を基本に行う。 0℃～-30℃の低温で形成される結晶性の氷は結合力が強く.クライオプローブを組織に接触させると癒着を生じることがあり.この癒着が温度によって変化することがクライオトミーの基本である。 凍結領域とその周囲の領域の境界線が明確であるため.プローブ周囲の腫瘍組織から癒着を容易に除去することができます（ただし.凍結採取を行う際には新しいタイプのクライオプローブが必要です）。 従来のクライオプローブよりも表面積が大きいため.凍結効率が高く.より大きな組織を凍結させることができます。 また.プローブの先端が中央のガス流路にしっかりと固定されるようになり.より大きな引っ張り力に耐えられるようになりました。 これにより.クライオトミーの応用で.急性気道内腔閉塞の症状を適時に軽減・消失させることができます。
2.凍結療法用機器・装置
(1) 凍結剤：現在.気管支鏡下凍結療法に用いられる凍結剤は.主に炭酸ガス.亜酸化窒素.液体窒素の3種類である。 常温条件下では.高圧貯蔵ボンベから放出された二酸化炭素は結晶を生成し.この結晶がプローブの動作に一定の影響を与えるが.安全性と低価格のため.中国ではより一般的に使用されている。 亜酸化窒素は.高圧貯蔵ボンベから放出後.数秒で凍結したプローブの先端を-89℃にすることができ.結晶も生成しないため.最もよく使われている。 液体窒素は.スプレー凍結処理で一般的に使用されている-196℃までのプローブ先端の最低温度を作ることができます。
(2) 制御装置には.主に冷凍ホストと制御盤.フットスイッチが含まれる。 現在.中国で主に使われているのは.ドイツのERBE社や北京鼓浪社の凍結治療器です。 (3）凍結プローブ：曲げられる凍結プローブと硬い凍結プローブに分けられる。 それぞれ.曲げられる気管支鏡と硬い気管支鏡で.インターベンション診断と治療に使用されます。 凍結融解用プローブと異なり.表面積が大きいため.凍結効果が高く.より大きな組織の凍結が可能です。 また.プローブの先端が中央のガス流路にしっかりと固定されるため.より大きな引っ張り力に耐えることができるようになりました。 ハンドルはプローブが過度に曲がらないように補強され.コネクターは滅菌寿命を延ばすために個別に設計され.プローブ表面には親水性素材を使用し.プローブを曲げから保護するように設計されています。
操作方法
凍結療法は.硬性気管支鏡と屈性気管支鏡をインターベンションツールとして使用し.実施されます。 患者さんの状態や使用できる機器.スタッフの習熟度などを考慮して選択します。 それに比べ.凍結療法は患者さんへの刺激が少なく安全であること.局所麻酔や全身麻酔で屈曲可能な気管支鏡で行えること.クライオプローブの最小径が1.9mmなので.作業口径が2mm以上の屈曲可能な気管支鏡が選択できることから臨床で多く用いられています。 しかし.硬性気管支鏡検査では.効果が大きく治療時間も短いため.より径の大きなクライオプローブを選択することができますが.全身麻酔で行う必要があります。
1.術前準備：胸部フィルムや胸部CTを定期的に読影し.管内病変の部位.範囲.長さ.範囲などを理解・習熟し.必要に応じて直接強調胸部CTを行い.病変と血管の関係を明確にして凍結融解や冷凍切除の判断材料とする。 患者さんの全身状態や治療のリスクを十分に把握すること。
2.患者の状態や麻酔方法に応じて.静脈アクセスを確立し.術中.動的に患者の心電図.呼吸.血圧.指脈の酸素飽和度をルーチンにモニターする。
3.気管支鏡のルーチンに従って操作する。 病変を確認した後.病変の表面分泌物や蓄積した血液を吸引し.滲出や出血を抑えるために0.005 %エピネフリン希釈液を1～2 mlルーチンに噴霧する。
凍結用プローブの金属端は気管支鏡の遠位端から5mm以上離す。 プローブの先端または側壁で病変部を凍結し.プローブの金属端はできるだけ病変部上または病変部の深部に設置すると.最大の凍結効果を得ることができる。
5.凍結スイッチを約30秒間踏むと.凍結プローブの先端に氷球が形成され.組織が白く脱水され.30秒から60秒の凍結が可能になります。 経験豊富なオペレーターは.通常.色の変化から最適な凍結時間を判断することができます。 フリーズスイッチを解除し.自然解凍させ.約1分～3分で1回の凍結融解サイクルを完了させます。
6.凍結融解処置の1週間後に気管支鏡検査を実施。 一方では凍結融解処理の効果を評価し.他方では凍結融解後の壊死組織を洗浄し.洗浄には気管支鏡吸引.生検鉗子.異物鉗子を適用し.必要に応じて洗浄のための凍結粘膜除去を行い.残存病変にはさらに凍結融解処理を行うことができます。
7.クライオトミーでは.プローブの前端を病変部の1cm～2cm内側に挿入し.ペダルを踏んで凍結させるが.凍結時間は3秒～20秒。正常気道壁の凍傷を防ぐため.ほとんどの場合.目視で凍結させることができる。 プローブの周囲に結晶が形成された後.凍結プローブと気管支鏡を引っ張ることで凍結組織を直接切断し.気管支鏡と凍結プローブを一緒に気道から外した後.切断組織を生理食塩水につけて融解し.上記の操作を繰り返すことで気道内の目的組織を洗浄することができる。
8.上記の手順に加えて.低圧スプレー凍結は.液体窒素を対象組織に噴射すると気体に変換され.体積が700倍になるため.狭窄部に対して垂直ではなく上端で行う必要があり.同時に空気圧による損傷を避けるために短時間で大量の気体を効率よく放出させる必要があります。 クライオセラピーを噴霧する際は.ガスが効果的に放出されるよう.ベンチレーターへの接続が外れていることを確認してください。 1回の噴霧は5秒で.4サイクルの治療が完了し.合計の治療時間は約30分です。
凍結療法の適応症と臨床応用
1.凍結療法の適応症
(1) 気管・気管支の悪性腫瘍に対する緩和治療・切除術。 (2) 気管・気管支内腔の粘膜癌.粘膜下層癌.表在癌に対する効果的な治療法。 (3) 気管・気管支の良性病変に対する根治的治療。 (4) 気管・気管支内腔の異物除去。 (5) 気管・気管支内腔の粘液栓.血栓.肉芽組織の除去。 (6) 目に見える良性または悪性の病変による喀血。 (7) 悪性腫瘍の化学療法及び放射線療法における補助療法。
2.クライオセラピーのメリット
(1) 深さのコントロールが容易なため.穿孔の危険性が少ない。 (2) 軟骨や結合組織にダメージを与えないため.気道腔内での凍結療法の安全性が高い。 (3) 高周波電気メスの影響がないため.ペースメーカー装着の患者にも使用できる。 (4）クライオセラピーは低温治療であり.火災の心配はない。 (5)安価で使いこなしが容易であり.普及に便利であること。 (6) ステントを傷つけず.気道ステント内の良性・悪性組織過形成の除去に使用できる。
3.有効性評価
(1) 気管・気管支内腔の悪性腫瘍に対する凍結療法
気管や気管支腔に発生した症候性.手術不能の悪性腫瘍は.主に凍結療法の適応となります。 Leeらは.比較的よく知られている16の研究において.合計2353人の患者を分析し.呼吸器症状.肺機能.QOLの有意な改善を示しました。 治療効率は80％で.合併症の発生率は0～11.1％で.いずれも管理可能な範囲内でした。 これまで.気管や気管支内腔の悪性腫瘍に対する気管支鏡下凍結療法は安全で有効であることが研究により示されています。 Yu Xiaoyingらは.56例の気管内悪性腫瘍に凍結療法を行い.有効率は96.4％で.重大な合併症は生じなかった。 馮華松らは，気管・気管支腔の悪性腫瘍30例に対して凍結融解と凍結切断を行い，有効率は91.7％であり，明らかな合併症はなかった。 レーザーや電気メスによる治療と比較して.低コストで保護が容易であり.気道壁の穿孔や管腔内の熱傷が起こりにくいという利点があります。
クライオサージェリーは.気管や気管支の内腔にできた悪性腫瘍を効果的に治療することができます。 クライオサージェリーは.2004年にHetzelらが新しいクライオプローブを用いて.低速凍結融解療法の欠点を克服し.気道内腔の即時再疎通と気管支内腔の閉塞の完全除去を達成したことが最初に報告されました。 この前向き研究は.60人の患者を対象に行われました。 このうち23人は気管支内腔が完全に閉塞しており.他の37人は重度の閉塞を呈していた。 1回の凍結切開で.37例（61％）で直ちに気管内腔の完全再開通が得られ.13例（22％）では残存腫瘍組織が気道を閉塞していたが.直径6mmの気管支鏡は容易に狭窄部を通過でき.全体の成功率は83％であった。
気管・気管支の内腔性悪性腫瘍に対する低圧噴霧凍結療法はまだ始まったばかりで.Greenwadらは食道癌の治療に低圧噴霧凍結療法を用いて良好な結果を得ており.Krimskyらは気道悪性腫瘍に対する低圧噴霧凍結療法の安全性と気道への影響の深さを初めて検討した。気管支腫瘍切除患者21名に低圧噴霧凍結療法を施行.切除組織を病理学的に分析したところ.低圧噴霧凍結療法を施行された患者は.気道腫瘍が切除されていないにもかかわらず.気道への影響の深いことが判明した。 その結果.気道への影響深さはわずか1.5mmで.気道軟骨や結合組織への大きな影響はなく.スプレー凍結は気道内腔の病変を治療する上で安全であることが示されました。 大規模な臨床研究により.低圧スプレー凍結は気道内腔の悪性腫瘍治療の新たな選択肢となると考えられます。
(2) 気管・気管支内腔の良性腫瘍・良性病変に対する凍結療法
凍結療法は温熱療法に比べ瘢痕形成が少ないため.気管挿管による炎症.外傷.肉芽腫性狭窄.過形成などの気道の良性病変や.乳頭腫や悪性腫瘍など一部の良性腫瘍に良好に適用されます。 様々な良性病変の中で，新生肉芽組織は最も凍結効果に敏感であり，例えば，気管支結核，特に潰瘍壊死性，肉芽腫性気管支結核の治療では，管腔狭窄改善効率は100％と高く，肺移植後の吻合部の肉芽組織過形成病変や気道ステントおよびその両端部分の切除でも良い成績を上げています． また.Frankらは.気管支から脂肪腫.粘液栓.気管異物.肉芽組織.癌肉腫を除去すると.直ちに気道内腔が再疎通すると報告しています。
スプレー凍結による良性気道狭窄の治療にも一定の進歩が見られ.Fernandoらは低圧スプレー凍結とバルーン拡張を併用して35人の良性気道狭窄患者を治療した。 このうち18名が声門下狭窄.9名が気管狭窄.8名が気管支狭窄であり.合計63回の低圧噴霧凍結処理を行い.1回の処理で3〜4回の噴霧凍結を行った。 これは.狭窄部の近くで凍結療法を噴射する際に.膨張したガスを効率よく放出できないことが主な原因でした。
4.凍結療法の合併症と対処法
(1) 出血：凍結融解術.凍結切開術ともに主な合併症は出血であるが.一般にまれである。 少量の出血であれば.体の凝固機能により治療の必要はありません。 少量の出血であれば気管支鏡による吸引や氷水生理食塩水による洗浄で止血し.やや多めの出血であれば0.005 %のエピネフリン希釈液で浸潤して止血する。 出血が多い患者さんには.APCを使用して止血することができます。 凍結療法による出血による血行動態の異常は報告されていない。
(2) 縦隔気腫.気胸：まれに発生する。 縦隔気腫がひどい場合は.上胸骨窩の切開とドレナージが可能である。 酸素吸入などの治療で重症の気胸が改善されない場合は.胸腔内の閉鎖的なドレナージを行います。
(3)その他：心房細動.気管支痙攣.発熱等が報告されているが.ほとんどが一過性で.特別な処置をしなくても自然に回復することがある。
5.凍結療法を行う際の注意点
(1）凍結療法は主に気道内腔の良性・悪性病変を除去するため.目に見えない組織は除去できず.気道外圧病変には有効でない。
(2) 標的組織を凍結融解する場合，1回の凍結融解処理では効果がないため，凍結効果を最大にするために，同一部位に少なくとも3回の急速凍結-緩慢融解を行うこと。 凍結融解処理は.組織が落ちるまでに1週間を要するため.呼吸不全を起こしそうですぐに除去する必要がある病変には適さない。 また.凍結融解処理に伴う周辺組織の浮腫による窒息の可能性を考慮することも重要である。 クライオトミーは比較的迅速に行えるが.それでも気管内病変の窒息化には注意が必要であり.好ましい手技とはいえない。
(3) 凍結療法を噴霧する場合.短時間でのガスの急激な膨張を考慮する必要があるため.合併症を避けるためにガスの有効な放出経路を妨げないようにする必要があります。
(4）凍結療法は.気道内における治療手法の一つに過ぎず.他の治療手法との併用により.より顕著な治療効果が期待できる。
IV. まとめ
凍結療法は.安全で効果的.かつ安価で比較的容易に習得できる技術であり.主に気道腔内の良性・悪性病変の治療に使用されています。 気道腔内の悪性病変に対しては.凍結療法が臨床症状の改善.QOLの向上.生存期間の延長に有効です。 凍結療法は.瘢痕化が起こりにくいため.良性病変の治療において重要な位置を占めています。 他の介入治療と組み合わせることで.より効果的です。