1型神経線維腫症（NF1）は.フォンレックリングハウゼン病または末梢神経線維腫症とも呼ばれ.有病率は3,000分の1から3,500分の1で.そのうち50％は遺伝子変異によるもので.最も多い遺伝病の1つとなっています。
1987年.米国国立衛生研究所（NIH）は.NF1の診断基準として.以下の臨床症状のうち2つ以上に該当するものを提唱しました。
最大径が成人で15mm以上.小児で5mm以上のコーヒー牛乳斑が6個以上ある。
あらゆるタイプの神経線維腫が2個以上.または叢状神経線維腫が1個以上あること。
腋窩または鼠径部に色素斑があるもの。
視神経に神経膠腫がある。
1個以上のLisch結節（虹彩奇形腫瘍）。
特徴的な骨格の変化。
NF1患者における骨格変形の臨床症状
その他.過成長.胸郭変形.膝関節外反.溶骨破壊.骨硬化.肋骨癒合.膝蓋骨癒合.合指症など先天性の骨格奇形があります。
側弯のタイプは.単弯が多く.次いで二大弯が多い。
臨床的な分類としては.脊椎の構造的変化の有無によって分類される非伸縮性側弯症と伸縮性側弯症があり.矢状突起の形態によって分類される側弯症は4種類に分類されています。
Moe
Nash測定による椎体の回旋が7.5mmを超える。
椎体後縁のスカロッピング（曲線の頂点から椎体後縁までの距離が.胸椎で3mm以上.腰椎で4mm以上）。
椎体の前縁にスカラップがあること。
椎体の横方向のスカロッピング。
椎間孔の拡大。
ジストロフィー型側弯症は通常.早期に発症し.急速に進行し.5個以下の椎骨を含むことが多く.治療が困難である。
ジストロフィー型側弯症の治療によく見られる合併症として.椎体が柔らかく強度が低いこと.患者固定後に側弯が進行する傾向があることなどがあり.これらはいずれもNF1患者の骨の質や量の異常を示唆するものであった。
Zhu
Fengらは.ジストロフィー性側弯症を持つNF1の画像診断を分析し.ジストロフィー性側弯症を持つNF1と特発性側弯症の間には.画像診断上の大きな違いがあると結論づけています。
最も一般的な画像上の変化は.100％の症例で脊椎の短円弧の非一様な変化.100％の症例で脊椎膜の拡大または脊椎管の膨張.87％の症例で脊椎体端の帆立貝状の崩壊.85％の症例で脊椎管の拡大であった。
NF1の脛骨の典型的な前外側反りは.他の小児の脛骨の軽度の外側反りと容易に区別でき.脛骨の反りは通常.NF1の小児が立って歩き始める1歳時に明らかになります。
骨移植や先端血管移植などの外科的介入を行うものの.脛骨骨折後の治癒能力が低いため.1歳時に偽関節になることが多い。
2.長尺骨形成不全
主に脛骨に発生し.通常骨折と骨壊死を起こし.時には切断を必要とする。
通常無症状ですが.頭蓋平面フィルムやCTで診断可能です。
翼状片は一般集団では比較的稀ですが.NF1では50％以上の症例に認められます。
NF1患者の3-7%に発生する。
また.NF1患児の翼状片病変を伴う頭蓋骨の異常な成長は.進行性の顔面変形を引き起こす可能性があります。
彼らの発見は.NF1患者の典型的な翼状片病変は.椎骨や長骨の病変と共通の病態を持つ可能性を示唆しています。
これらの病変は乳幼児期から幼児期にかけて.乳汁様カフェオレ斑などの確定的な指標になる前に出現することがあります。
病的骨折は10歳前後に起こり.通常.偽関節を形成します。
偽関節の治療は.治療後に再骨折を起こす可能性があるため困難である。
患肢の変形や廃用性萎縮が進行し.切断に至ることも少なくありません。
これらの患者では腰椎のBMDが有意に低く.脊柱側弯症の重症度と腰椎BMDのZ値の間に負の相関がある可能性が認められたが.統計的に有意な差は認められなかった。Illesらは.脊椎変形を有するNF1患者12人のBMDを測定し.これらの患者の血清および尿中代謝物検査を実施した。
しかし.臨床検査から有意な所見は得られなかった。
さらに.この研究では.BMD
測定のために年齢と性別をマッチさせた対照を有していなかった。
年.Lammert
らは.成人
NF1
患者
104
名（女性
66
名（年齢中央値
41.5
歳.20～80
歳）.男性
38
名（年齢中央値
44
歳.20～75
歳））の右踵に定量的超音波法（QUS）による
BMD
測定を行い.NF1
の
患者の
Z
値は.正常な参照集団の予想値よりも低いものであった。
対照となる参照データは.ドイツの健康な成人5368人のBMD-T値と年齢・性別補正されたZ値である。
さらに.NF1患者のZ値の分布は.正常対照群と比較して有意に低かったことから.BMDの低下は.少数の患者群にのみ影響する単一の問題ではなく.NF1患者の一般的特徴であることが示唆された。
彼らの研究対象者のうち2人はアスリートで.Z値が有意に上昇していたことから.NF1患者の身体活動を増やすことでBMDが有意に改善し.その結果.治療効果が高まる可能性が示唆された。
年齢と性別で補正すると.手術を必要としたNF1患者のBMD-T値は.手術を必要としなかった患者より有意に低く.その差は統計的に有意であった。
これらの患者はすべて術前のCobb角が50度以上の重症側弯症であり.筋萎縮性側弯症に分類された。外科的治療を必要としなかった側弯症を持つNF1患者33人のBMD-Z値は側弯症を持たないNF1患者60人とほぼ同じであった。
すべての正常対照者と26人のNF1患者は20歳以上であった。
20歳以上のNF1患者のうち.14人が男性.12人が女性で.そのうち7人は閉経前であった。
本研究の結果.NF1患者のBMDおよび骨塩量（BMC）は.男女ともに有意に低いことが示された。
NF1患者の局所BMDの低値は体重のかかる部位に集中しており.対照群とは異なっていた。NF1患者の生理活動や病歴からは.BMDとBMCの低下を合理的に説明することはできなかった。
これらの結果は.NF1患者の骨格疾患の病理学的メカニズムは.骨格系の発達障害と骨格構造の維持のための損傷に関与している可能性を示唆している。
しかし.この研究では.20歳未満の正常対照集団は得られなかった。
年.Lammert
らは.55
人の
NF1
患者と
58
人の健常対照者の血清
25-ヒドロキシビタミン
D
と皮膚神経線維腫の数を調べ.NF1
患者の血清
25-ヒドロキシビタミン
D
値が健常対照者に比べて有意かつ統計的に低いことを発見した。NF1
患者の血清
25-ヒドロキシビタミン
D
値が低いと.BMD
が低いと思われる。
骨格奇形を伴うか否かにかかわらず.NF1患者では対照者と比較してBMDが有意に低下したが.その低下は.骨格奇形を伴う患者においてより顕著であった。
NF1患者を骨格奇形のある群とない群に分け.骨格奇形のないNF1患者は対照群に比べBMDが有意に低かった。
骨格奇形のあるグループとないグループの間では.BMDに統計的な差はなかった。
NF1遺伝子の不活性化はBMDの低下をもたらすが.修飾因子として働く他の遺伝子が体細胞突然変異と関連して局所的な骨格奇形の発生を誘発する可能性がある。
さらに.骨格奇形が出現する前の前向き研究からの情報がなければ.骨格奇形がBMDの減少を引き起こすのか.BMDの減少が骨格奇形を誘発するのかの判断は困難である。
の減少が局所的な骨格変形のリスクを高めるのであれば.臨床医はこれらの患者に早期に介入す
るべきである。
しかし.脊柱側弯症や長管状骨形成不全による運動量の低下が.結果としてBMDの低下を招くと思われる。
したがって.ハプロ不全NF1患者における骨芽細胞および破骨細胞の生物学的機能.およびそれらの機能を制御するシグナル伝達経路の変化に注目したさらなる研究が必要である。
その結果.BMDの年齢と性別を一致させたZ値の平均値は.すべてのグループで正常値より低いことがわかった。
踵の広帯域超音波減衰のZ値の平均値も.正常値より有意に低かった。
YilmazらはNF1患児31名（3.1〜18歳）にDXAを適用し.腰椎.全身.大腿骨近位部.前腕のBMDを測定した。11名には骨格変形があり.そのうち5名は軽度の側彎であった。
その結果.NF1患児.特に骨格奇形のある患児において.腰椎と大腿骨近位部のBMDが有意に減少していることが示された。
しかし.NF1患児における全身のBMDの有意な低下は認められなかった。
さらに.この研究では年齢と性別をマッチさせたコントロールは存在しなかった。
年.Brunetti-Pierri
らは.小児および青年を中心とした非選択性
NF1
患者
73
例（男性
26
例.女性
47
例）の分析に
DXA
を適用した（平均年齢
16.6
歳.
2.8-58.9
歳）。
測定項目は.BMC.骨面積.BMD（全身.腰椎.転子.大腿骨頚部）であった。
低骨量群については.ビタミンDとカルシウムの投与後に.カルシウムとリンの代謝.骨回転率.BMDを測定した。
その結果.平均腰椎BMDと全身の骨塩量が対照群に比べ有意かつ統計的に低かった。20歳未満のNF1患者54人は.補正BMC-Z値が正常より有意に低かった。NF1患者の骨サンプルの組織分析では.NF1患者の海綿骨の減少により骨のマイクロアーキテクチャに著しい変化がみられた。
この研究結果は.神経線維腫症タンパク質の機能欠損による全身的な骨代謝の障害の可能性を示唆している。
年.Tucker
らは
NF1
の成人患者
72
名を対象に.BMD.18
種類の骨代謝指標.骨折歴について調査した。
NF1
患者の
56%で血清
25-(OH)ビタミン
D
濃度が低下し.NF1
患者の
34%で血清
PTH
濃度が上昇し.50%でデオキシピリジノリン架橋産物の尿中濃度が上昇した。NF1
患者の平均血清
25-(OH)Vitamin
D
濃度は正常対照群と比較して低く.統計的に有意であった。
NF1患者36人（50％）は骨量の減少を認め.NF1患者14人（19％）は骨粗鬆症を有していた。NF1患者における高い血清PTH濃度.高い血中カルシウム濃度および高い血清抗酒石酸リン酸濃度は.BMDの減少と関連していた。
病的骨折の発生率は.NF1患者で有意に高かった。
彼らの知見は.NF1における骨代謝の異常を示唆している。
その結果.血清25-(OH)-VD3およびBMDは.いずれもNF1患者で対照群より低いことが示された。
組織形態学的解析では.NF1患者の骨組織生検標本において海綿骨量の減少は認められなかったが.オステオイド量.骨芽細胞数および破骨細胞数の有意な増加が認められた。
本研究の結果は.NF1患者における血清25-(OH)-VD3の減少が.NF1患者の骨格病変の発生を促進することを示唆するものである。
オステオイドの明らかな蓄積は.NF1患者が高い骨回転率に関連していることを示唆し.骨基質ミネラル化の障害がNF1患者のBMDに影響を及ぼす可能性を示唆する。
骨芽細胞や破骨細胞の機能の変化や.異なる軟骨細胞による軟骨内の骨形成過程の異常が.骨量の減少や骨格の変形の重要な原因である可能性がある。