神経内分泌学は.中枢神経系-下垂体-末梢内分泌系の制御とそのフィードバック機構を研究し.中枢および末梢の神経体液性恒常性とその異常や疾患との関係を理解・解明することを目的とした.神経科学と内分泌学からなる学際領域である。 末梢性内分泌腺には.主に生殖腺.副腎.甲状腺が含まれます。 中枢神経-下垂体.卵巣および末梢内分泌腺は.女性個体の発達.成長.成熟.生殖および加齢の生理的過程において.非常に複雑で高度な制御を行っています。
I. 視床下部の神経内分泌構造
(i）視床下部
視床下部は.中枢神経系を構成する非常に重要な部位です。 視床下部は通常3つのゾーン（内側.外側.脳室周囲）に分けられ.そのうち内側と脳室周囲には内分泌系の中枢制御に関係する構造が多く含まれています。
視床下部核への神経接続は.上行性求心性枝と下行性求心性枝に分けられる。 上行性求心性枝は尾髄から中脳の前脳幹までの様々なレベルで発生し.下行性求心性枝は前脳の基底構造.嗅覚節.中隔.錐体皮質.扁桃体.海馬で発生する。 網膜から視床下部上核への直接投射は.光刺激による神経内分泌リズムの昼夜調節.主に松果体からのメラトニン合成・分泌の調節に関与している。
視床下部の放出性神経接続は.視床下部ニューロンの下垂体への投射で.正中隆起.下垂体の漏斗状茎.下垂体の神経下垂体葉などが含まれます。 大細胞神経分泌系の多くは視床下部上室核と室傍核に由来し.オキシトシンや昇圧ホルモンを産生する。小細胞神経分泌系は主に視床下部内側基底核に由来し.生殖関連成分であるゴナドトロピン放出ホルモンニューロンや結節下垂体ドーパミンニューロンを含んでいる。
視床下部組織は.高度に分化した神経細胞とグリア細胞からなり.大量の情報を蓄え.特殊な樹状突起と軸索構造を通じて.協調的で高度な受信と迅速な伝達機能を果たしている。 従来.グリア細胞は支持細胞でしかないと考えられていたが.パラクライン機構を介して神経細胞にとって重要な制御的役割を果たす様々なサイトカインを分泌することが分かってきた。
(II) ステロイドホルモンと神経ステロイド
1.ステロイドホルモン
血液中のステロイドホルモンは中枢神経系の特定の受容体と結合することができ.中枢神経系が末梢のステロイドホルモンからフィードバック制御を受けていることが証明された。 最近の研究では.中枢神経組織自体もステロイドホルモン分子を合成することができ.このステロイド分子が末梢組織と同じように神経細胞と結合し.神経細胞の遺伝子転写や発現の調節に関与していることが分かってきました。
(1) エストロゲン：標的細胞は主に視床下部と視蓋前部に集中している。 エストロゲンにはERαとERβという2種類の受容体があり.リガンドと複合体として結合し.エストロゲンはそのERα受容体に結合すると遺伝子転写が活性化し.ERβ受容体に結合すると遺伝子転写が抑制されるという相反する作用を持つことがわかっています。 このことは.2つの受容体が遺伝子制御において異なる作用を引き起こすことを証明している。 また.2つの受容体の脳内分布は異なり.ERαは弓状核に.ERβは室傍核に分布している。
(2) プロゲステロン：プロゲステロン受容体は.脳の正中隆起部周辺の視床下部内側基部に存在しますが.プロゲステロン受容体の密度はエストロゲン刺激の影響を受け.その発現量はエストロゲンによりアップレギュレートされることが分かっています。
(3) アンドロゲン：エストラジオールと同様の分布で.その密度は視床下部と扁桃体で最も高く.中隔と海馬では低くなっている。
(4) 副腎グルココルチコイド：海馬.中隔.扁桃体で高密度に発現し.視索前野.中脳を含む視床下部ではごく低濃度に発現しています。
2.ニューロステロイド
1975年には.視床下部が単独でエストロゲンを産生できることが発見され.その後.雄ラットの脳内にはプロゲステロンやアンドロステンジオンが末梢血の10倍以上含まれていることが報告され.脳内にステロイド合成の仕組みがあることが明らかになった。 神経ステロイドは.GABAAおよびグルタミン酸受容体の活性を調節し.記憶や想起への影響.神経細胞活動の調節を含む可能性があります。
下垂体ホルモン分泌の視床下部調節と生殖に関する研究
視床下部と下垂体は神経内分泌連鎖の中心的役割を果たし.視床下部は脳からの統合情報を化学物質の形で下垂体前葉に伝達し.下垂体ホルモンの産生と分泌を促進または抑制して.末梢標的臓器の細胞の増殖.分化過程および生理機能の調節を行います。 現在までに.下垂体に作用する神経ホルモンとして.下垂体性ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）.成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）.コルチコトロピン放出因子（CRF）.成長ホルモン放出抑制ホルモン（ソマトスタチン）およびチロトロピン放出ホルモン（TRH）の5つが精製されています。 視床下部のほか.脳幹.脊髄.中枢および末梢の自律神経系.一部の外分泌腺および内分泌腺.消化管.呼吸管.生殖管.胎盤にも存在する。
(i) 視床下部のGnRH-下垂体ゴナドトロピン系
GnRH神経細胞集団は.視床下部内側基底部と視索前野を中心にネットワーク状に分布し.その軸索は脳の多くの部位に投射し.GnRHを性腺刺激細胞に輸送しています。 大脳辺縁系や脳室周囲器官への投射は.神経伝達物質様作用や調節作用を持ち.生殖機能を調節する。gnRHは.第8染色体短腕にある単一の遺伝子によってコードされている。
GnRH は視床下部の内側基底核からリズミカルに放出され.門脈の GnRH パルスと末梢血の LH パルスには著しい同期が見られることから.GnRH 放出リズムの制御機構は.下垂体ゴナドトロピン分泌と生殖過程の調節の鍵であることが示唆される。 分です。
ゴナドトロピン値は出生後に上昇し.徐々にピークに達した後.徐々に低下する。6〜8歳の間は安定した低値を保ち.その後GnRH分泌が再び上昇し.思春期が開始される。 このプロセスは.視床下部の抑制因子の減少または刺激因子の増加によって制御される。 思春期の睡眠によるGnRH/LHパルスの増加は.下垂体-性腺機能の活性化に不可欠である。
天然型GnRHの半減期はわずか2〜4分である。 ペプチドヒドロラーゼで分解されにくく.GnRH受容体への親和性が高い合成GnRHアナログは.半減期がはるかに長く.GnRHアゴニストとして排卵障害の治療や排卵・妊娠誘発に臨床的に用いられています。GnRHアゴニストを継続使用すると下垂体-性腺抑制効果があり.早発性思春期や子宮内膜症などの治療に使用することが可能です。
(ii) 視床下部のCRF/ACTHシステム
CRF は.下垂体からの ACTH およびエンドルフィンの放出を促進します。 CRF は.ストレス時に ACTH-コルチゾール分泌を誘導する重要な神経ペプチドであり.ヒト CRF 遺伝子は 8 番染色体長腕に局在しています。 CRF 神経系は視床下部およびそれ以外に広く分布していま す。
CRFはGnRHの放出を抑制することにより.生殖機能に影響を与えます。 神経性食欲不振症.うつ病.心因性視床下部無月経.コルチゾール過剰による運動関連無月経がある場合.CRF投与によりACTH反応が減弱されます。
(iii) 視床下部のGHRH/成長ホルモン放出抑制因子/成長ホルモン系
GHは下垂体前葉脇腹の成長ホルモン細胞で合成.貯蔵.分泌される一本鎖のポリペプチド分子で.その分泌は様々な外部刺激や内因性リズムの影響を受けます。 GHは思春期に24時間に4-8回.パルス状に分泌され.徐波睡眠開始1時間後に最高ピークが見られます。 1日の分泌量は年齢に依存し.思春期前の小児では約9ug.思春期には約700ug.若年成人では380ugに減少し.閉経後の女性ではさらに減少します。 この減少は.主にパルス振幅の変化によるものです。 血中のGHの半減期は17-45分である。 下垂体の GH 分泌は.運動.身体的ストレス.精神的ストレス.敗血症などで増加します。エストロゲン.テストステロン.甲状腺ホルモンはいずれも GH 分泌を増加させますが.肥満に関連する遊離脂肪酸などは分泌を抑制することが知られています。
GHの主な機能は筋肉と骨の成長を引き起こすことであり.これはインスリン様成長因子（IGF-IおよびIGF-II）を介して間接的に達成され.IGF-IはGHに対して負のフィードバック効果を有する。 GH遺伝子は染色体17の長腕.q22-24に位置しています。
下垂体GHは視床下部の2つのペプチド因子によって二重に制御されている。 成長ホルモン放出抑制因子はその分泌を抑制し.GH放出因子（GHRH）はその放出を促進します。 最近.GH放出ペプチド6やいくつかの合成ペプチドを含む新しいGH分泌促進物質群が同定され.これらは生体内で下垂体や視床下部からのGH放出を促進する役割を担っています。
また.生理的には甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌を抑制する働きがある。 中枢神経系の視床下部以外で初めて発見された視床下部ホルモンで.分布が広く.中枢以外に消化管.膵臓.胎盤にも存在し.異なる機能を示している。 中枢神経系ニューロンの神経伝達物質として作用し.下垂体および消化管ホルモンの分泌を抑制して腸管運動や栄養吸収を阻害するほか.免疫系の抑制作用があると考えられています。
(iv) 視床下部のTRH/TSHシステム
視床下部は.TRHの興奮作用と成長ホルモン放出抑制因子の抑制作用を通じて.下垂体のTSH-甲状腺軸を制御しています。 ヒトのTRH遺伝子は第3染色体に局在しています。 甲状腺ホルモンは.TRH mRNAの発現と分泌の調節において負のフィードバック的役割を果たし.おそらくTRH生合成の最も重要な調節因子であろうと考えられる。
視床下部による下垂体システムの制御
(i)オキシトシン.アルギニン加圧剤.下垂体ホルモン
オキシトシンとアルギニン加圧ホルモンは.下垂体（下垂体後葉）の軸索末端から分泌される。 オキシトシンの末梢性標的は生殖器系であり.アルギニン加圧ホルモンの末梢性標的は腎臓である。
生殖器系では.オキシトシンとアルギニン加圧剤がヒトの卵巣.卵胞液.卵管に存在し.オキシトシンは子宮プロスタグランジンF2αの放出を誘導し.卵巣オキシトシンレベルを上昇させる。
(ii)アルギニンプレッサー（AVP）の主な恒常性維持機能
AVPは.血中浸透圧の上昇と静水圧の低下に.あるメカニズムで反応する。 強い血管収縮作用と抗利尿ホルモン（ADH）として働き.組織特異的なGタンパク質共役型受容体を介して腎臓に作用し.水分保持を増加させる。 血漿浸透圧の上昇に伴い放出が急速に増加し.水分負荷に伴い抑制されるため.それぞれ抗利尿作用.利尿作用が生じる。 何らかの原因で血液量が減少すると.血管内容量が10％以上急激に減少したときに起こるAVP放出と水貯留が起こる。
(iii) オキシトシンは陣痛.授乳.性行動.学習と行動に影響を与える。
1.陣痛：ヒトオキシトシンは.陣痛後期の子宮収縮の重要な刺激となる。 陣痛時には.膣の膨張や神経反射が母体を刺激してオキシトシンを放出させる。 妊婦において.エストロゲンは子宮筋層および胎盤中のオキシトシン受容体の増加を誘導し.受容体濃度は妊娠末期に最大となる。 受容体の変化は.血漿オキシトシン濃度の増加なしに.妊娠末期に自然収縮が増加しオキシトシンに対する感受性が増加することの説明になると思われる。 陣痛の第2段階では.オキシトシンとそれによって刺激されるプロスタグランジンが相乗的に作用して.胎児の娩出が促進される。
2.授乳：オキシトシンは結合部位を通じて乳腺の筋上皮細胞や乳管の平滑筋を収縮させる。授乳時には乳頭神経終末が刺激され.神経反射が脊髄.中脳.視床下部を介して伝わり.下垂体からオキシトシンが放出されるように誘導する。 心理的反射により.授乳前にはオキシトシンが分泌されますが.恐怖や怒り.精神的緊張時にはオキシトシンの分泌が抑制され.授乳も抑制されます。
3.性行動：膣口の触覚刺激によりオキシトシンが放出され.膣平滑筋が収縮するためかオーガズムがさらに高まります。
学習と行動：AVPとオキシトシンは記憶に影響を与え.前者は記憶を強化し.想起を高め.後者はその逆であることから.オキシトシンは内因性健忘症ペプチドと考えられています。 母性行動もオキシトシンの中枢作用に関連している。