カプトプリルは.最初の経口アンジオテンシン変換酵素阻害薬で.1981年に高血圧症治療薬として米国FDAから承認されて以来.うっ血性心不全.心筋梗塞後の心室リモデリング.糖尿病性腎症の治療においても良好な結果を得ています。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤の中で最も広い応用範囲を持っている[1]。 関連する基礎科学の急速な発展とカプトプリルの薬理作用に関する綿密な研究により.最近.カプトプリルが抑制作用とアポトーシス誘導作用を併せ持つことが多くの動物実験や臨床実験で明らかにされている[2-7]。
1.カプトプリルの薬理作用
カプトプリルは.スルフヒドリル基（SH）を有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤であり.アンジオテンシン変換酵素阻害剤の他の薬理作用：（1）アンジオテンシンII（AngII）の生成と作用を阻害.（2）ブラジキニンの活性保持.（3）血管内皮細胞の保護および抗動脈硬化作用.（4）抗心筋虚血および心筋保護作用.（5）アゴニスト作用.を有しているだけではありません。 (5) 糖尿病患者のインスリン感受性を高める。 (6) 心血管病理学的リモデリングを防ぐだけでなく.酸素フリーラジカルの捕捉に含まれるスルフヒドリル基を介して.脂質過酸化反応を阻害し.ミトコンドリア膜の安定化に役割を果たす [8], カプトプリルに加えてまた腫瘍壊死因子.インターロイキンおよび免疫効果の他のサイトカインの単核マクロファージ生産を阻害した [9], とします。
2.アポトーシス
2.1 アポトーシスの概念とその遺伝子制御
アポトーシスとは.ある生理的・病理的条件下で.内在性のDNAエンドヌクレアーゼの活性化を中心とした内部機構の発動により.細胞自身のプログラムに従い.その生命を絶つ過程を指す。 1972年にKerr [10]らによってアポトーシスという概念が提唱されて以来.アポトーシスは近年の医学界において大きな関心事となっている。
1972年にKerr [10]によってアポトーシスの概念が提唱されて以来.近年.医学分野でもアポトーシスの研究が盛んに行われています。
2.2 アポトーシスの経路
デスレセプターは.Fas.TNFR1.DR3.DR4.DR5などの腫瘍因子受容体（TNFR）スーパーファミリーに属し.細胞内部分に下流のアポトーシス蛋白質をリクルートするデスドメイン（DD）を持っている。 Fasは3量体のリガンドに結合すると.細胞内セグメントのDDとFADDのカルボキシル末端のDDとの相互作用により.細胞質架橋タンパク質FADDをリクルートし.FADDのアミノ末端のDEDがカスパーゼ8プロドメインのDEDと相互作用してカスパーゼ8をFas領域へリクルートしている。 カスパーゼ8酵素は弱い蛋白加水分解活性を持つが.DISCではカスパーゼ8がオリゴマー化し加水分解活性が上昇することで自己活性化される。
DISCでは.カスパーゼ-8はオリゴマー加水分解活性の上昇により自己活性化される。 活性化されたCaspase-8は細胞質へ放出され，それがCaspase-3を活性化してアポトーシスを引き起こす。もう一つはミトコンドリア経路 [12] である。DNA損傷や成長因子除去などの様々なアポトーシス促進シグナルは，ミトコンドリアを誘導してチトクロムCを放出する。ATP/dATP存在下で，チトクロムCは がApaf-1のWD40リピート領域に結合し.Apaf-1のオリゴマー化を促し.Apaf-1-細胞上色素Cの多量体化複合体を形成している。 この複合体は.Apaf-1のアミノ末端のCARDとカスパーゼ-9プロドメインのCARDとのタンパク質間相互作用により.細胞質カスパーゼ-9を1対1の割合でリクルートしている。 カスパーゼ9は.開始期のシステインプロテアーゼとして働き.下流のカスパーゼ3を活性化し.アポトーシスに至る。
3.カプトプリルはアポトーシスを抑制する
3.1 カプトプリルによるAngII誘導性アポトーシスの抑制
AngII はアポトーシスに対して重要な作用を持ちますが，その作用機序は複雑で，細胞によって異なる作用を示します：アポトーシスと増殖の両方を引き起こすことができます[13] ，これは主に AngII とそれに対応する受容体 AT1 および AT2 の結合による生物学的作用に関連しています． AngIIとその受容体であるAT1.AT2の組み合わせは.AT1.AT2受容体タンパク質の発現を増加させ.アポトーシス促進遺伝子の発現を著しく上昇させるため.カスパーゼ3を活性化しアポトーシスに至ったのです。 しかし.AT1受容体とAT2受容体はAngIIに結合して細胞増殖を促進し.AT2受容体はAngIIに結合してアポトーシスを誘導するという相反する作用を示すことも明らかにされています[15]。 これは，Liangxuguo [16] がカプトプリルとクロキサシンを用いて血管内皮細胞の AngII 誘発アポトーシスに介入した結果と一致している：クロキサシンは AT1 受容体拮抗剤として AngII の AT1 への結合を阻害したが，AngII による細胞制御には影響を与えなかったことから，AT1 受容体が AngII による細胞制御に大きな役割を持たないことが示された． これは.カプトプリルがアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害することにより.AngIからAngIIへの変換を阻害し.AngIIによって生じる酸素ラジカルや炎症メディエーターを低減するだけでなく.AngIIとその受容体の結合によるアポトーシス作用を一部阻害しているためであると考えられる。 AngIIによる酸素フリーラジカルや炎症メディエーターの産生を抑えるだけでなく.AngIIが対応する受容体に結合することによるアポトーシス作用も一部阻害することができます。 また.プロアポトーシス遺伝子の発現を低下させ.抗アポトーシス遺伝子Bcl-2の発現を上昇させ.分子レベルで抗アポトーシス作用を発揮している[17]。 また.カプトプリルのブラジキニンの分解を抑え.NOの分泌を増加させる作用とも関連がある[18]。
3. 2 カプトプリルは酸素ラジカルによるアポトーシスを抑制する
酸素ラジカルは.DNAへの直接的な損傷.酵素活性を含むタンパク質の攻撃.核内遺伝子の転写への影響.脂質過酸化反応の誘発など.様々な経路でアポトーシスを誘導することができます。 このことは.数多くの実験で実証されている。 また.酸素ラジカル誘発性アポトーシスにおいて.抗酸化剤や酸素ラジカルスカベンジャーを介入させることで.P53の活性化を防ぐことができることが示されている。 また.抗酸化物質や酸素ラジカルスカベンジャーの介入は.P53の活性化を阻害し.BAXの発現を低下させ.カスパーゼ-3活性を低下させることにより.アポトーシスを抑制することも示されている[19]。 一方.カプトプリル自体にはスルフヒドリル（SH）が含まれており.ミクロソームの脂質過酸化や白血球の酸素フリーラジカル産生を抑制する効果があるだけでなく.それ自体が酸素フリーラジカルの強力なスカベンジャーでもある[20]。tambd [21] らは.カプトプリルが虚血再灌流時の酸素フリーラジカル産生によるアポトーシスに対して有意な抑制作用を有するとしたが.中国の学者 Hu Qingsong et al.の発見とも一致している[ ]。 22-23]などの研究により.カプトプリルは血管内皮細胞や心筋においてヒドロキシルラジカルによって引き起こされるアポトーシスを抑制する能力があることがわかりました。 カプトプリルは.酸素ラジカルの抑制と消去の2つの作用により.酸素ラジカルがPT孔のチオールを酸化してPT孔の開口を促すことを防ぎ.カプトプリルに含まれるスルフヒドリル基（SH）は.PT孔を閉鎖状態に保ち［24］.ミトコンドリア膜電位を安定させ.ミトコンドリアからCyt-Cやアポトーシス誘導因子（AIF）の放出を防ぎ.さらにミトコンドリア の経路を阻害し.アポトーシスを抑制します。 同時に.カプトプリルはミトコンドリア複合体II-IIIからのプロトンポンプと電子移動の速度上昇を調節し.プロトン結合を強固にするため.ミトコンドリアの呼吸機能を保護し.細胞のエネルギー代謝を改善し[25].酸素フリーラジカルによる細胞内カルシウム過剰を有効に防止する効果があります。
3.3 カプトプリルはブラジキニンの分解を阻害することによりアポトーシスを抑制する
カプトプリルは.ブラジキニンの分解を抑えることで一酸化窒素（NO）の産生を増加させ.そのβ2受容体に結合してホスホジエステラーゼC（PLC）を活性化し.細胞内Ca2+放出と一酸化窒素合成酵素（NOS）を引き起こすIP3を生成し.ecNOSを上昇させることがわかっている[26]。 NOの細胞に対する効果は2つあり.すなわち.酸素ラジカルの生成を通じてアポトーシスを仲介することと.細胞の種類とNOの量に応じてカスパーゼ酵素の活性を阻害することで抗アポトーシス効果を発揮することができる[27]。 しかし.Fukuok [28] は.NOがFasとBaxの発現をアップレギュレートすることによってアポトーシスを媒介することを見いだした。 したがって.カプトプリルは.NO濃度を適切に上昇させるとともに.含有するスルフヒドリル基（SH）を介して過剰なNOにより発生した酸素ラジカルを消去することにより.複合的に抗アポトーシス作用を発揮している可能性が示唆されます。 さらに.ブラジキニン-NO経路はプロテインキナーゼCを活性化し.細胞の代謝レベルを下げ.ATPと酸素の需要を減少させ.細胞のエネルギー代謝を向上させ.アポトーシスを防ぐ [29]．
3,4 その他
最近の研究では.カプトプリルがFas受容体を介したアポトーシスを阻害することが分かっています。UhalBD [4] らは.カプトプリルが肺胞上皮細胞表面のFasおよびそのリガンド（Fasl）の発現を低下させることによってアポトーシスを阻害することを見出しました。 さらにOdakac Mizuochi T [30] らは.カプトプリルが末梢性T細胞表面のFasとFaslの相互作用を阻害し.アポトーシスの際に生成するカスパーゼ3アナログの活性を低下させることにより.アポトーシスを抑制することを示した。 これにより.カプトプリルの自己免疫疾患への応用を研究する新しい道が開かれました。
4.カプトプリルによるアポトーシスの誘導
Buemi M[5]らは.カプトプリル0,23mgが血管平滑筋細胞のアポトーシス細胞数を増加させることを実験により明らかにしました。 その正確なメカニズムは不明ですが，心筋梗塞後の内皮では，カプトプリルがAngIIのAT1受容体のmRNA発現を低下させるため[31]，AT1に結合したAngIIの増殖・抗アポトーシス作用が低下し，AT2受容体に結合したAngIIのアポトーシス作用が増加するのかもしれません[32-33]． さらに.Ohwada T[34]は.ラットの血管緊張後にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与すると.新生内膜の ecNOS の発現が著しく上昇するだけでなく.iNOS の発現が上昇し.その結果.NO の過剰産生が起こり.Fas および Bax の発現が上昇し Bcl-2 の発現が下降して平滑筋細胞のアポトーシスを誘導することを見出した[28] 。 . 最近.Glzzerman I[7]らは.移植後の患者の赤血球増加症の治療にACEIを適用することに成功し.その作用機序として.ACEIが移植後の患者のFasとその接合タンパク質FADDのmRNA発現を増加させ.それらのタンパク質発現を上昇させるが.BCL-2.Bcl-xl.Bax.caspase-8.caspase-3の発現は変化しないことを明らかにした。 BCL-2, Bcl-xl, Bax, caspase-8, caspase-3 の発現には影響がなかったことから.前駆赤血球のアポトーシスは.デスレセプター経路の活性化により誘導されることがわかった。 したがって.カプトプリルのアポトーシス促進作用は.冠動脈手術後の内膜過形成や再狭窄の治療に有益であることは間違いなく.また.IgA腎症や糖尿病性腎症の治療にも新しい理論的根拠を与えるものです。
問題点と展望
つまり.カプトプリルは.アポトーシスの抑制と誘導という2つの効果を持つのである。 しかし.問題は.なぜカプトプリルが2つの異なる薬理作用をもたらすのかということである。 これは主に細胞の種類.カプトプリルの投与量.生体の病態に依存すると推測されるが.正確なメカニズムについてはさらに調査が必要である。 結論として.カプトプリルがアポトーシスを阻害する役割は十分に確立されている。カプトプリルは.AngIIとその受容体の相互作用を阻害し.酸素フリーラジカルの生成を抑え.NO合成を調節し.FasとFaslの相互作用を阻害してアポトーシスプログラムを作動または阻害してアポトーシスを阻害または促進させるのだ。 カプトプリルの抗アポトーシス作用の詳細な研究は.間違いなくうっ血性心不全.虚血再灌流障害.冠動脈硬化.術後再狭窄の研究のブレークスルーにつながり.心血管疾患の診断と治療の発展を促進すると信じるに足る理由がある。