体外受精-胚移植（IVF-ET）の最初のステップは.十分な数の良質な卵子を得ることですが.卵巣予備能が低下した患者さんはゴナドトロピンに対する反応が悪く.理想的な卵子を得ることが難しいことが多く.結果的に妊娠率が低くなってしまいます。 研究によると.DORを持つ患者は体外受精の9-24%を占めている[[i]]。 そのため.DORの女性において卵巣予備能を改善する方法は.ますます注目されています。 1998年にCasson [[ii]] がデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）による卵巣刺激前の前処置を先駆的に行って以来.世界45カ国196の体外受精施設に対する最近の調査 [[iii]] では.約25.8%の施設が卵巣反応が悪い患者に対して体外受精前の前処置としてDHEAを用いて.一定の成功を収めていることが明らかになりました。 今回は.DOR患者におけるDHEAの使用について概説する。 1.DHEADHEAの生理機能 ヒトの血液中に最も多く含まれるステロイドであるDHEADHEA。 主に弱いアンドロゲン作用を持つDHEA硫酸（DHEA-S）の形で循環に入り.末梢組織で主にテストステロン（T）とエストラジオール（E2）に変換されて間接的な生物学的作用を発揮する。 DHEAの循環レベルは年齢とともに著しく低下する。ヒトのDHEAレベルは20～30歳をピークに.30歳以降は年率約2％で低下し.80歳までにピーク時の約10％～20％の最小値になる[[iv]]。 1931年にButenandtがDHEAを初めて単離・精製してから80年以上が経ちますが.その生理機能や卵巣における役割についてはまだ十分に解明されていません。 確かなことは.DHEAが卵胞におけるステロイドホルモン合成の重要な前駆体ホルモンであることですが.DHEAの生物学的役割はステロイドホルモン前駆体にとどまらず.中枢神経系の保護.神経変性疾患の抑制.うつなどの不機嫌の改善.身体の免疫力の調整と安定化.脂質代謝の改善.骨粗鬆症の予防.心血管保護効果などが期待できます［v］］。 DOR患者におけるDHEAの臨床効果は.2000年にCassonが初めて報告したもので.卵巣反応低下症と診断された5人の患者にゴナドトロピンの前にDHEAを経口投与したところ.卵巣反応性が有意に改善された事例であるが [[vi]] .5人のうち最終的に二人妊娠したのは1人だけ.全員がピークエストロゲンが2倍.卵子生産が1倍増加したものである。 2006年Baradら[[vii]]は.DOR患者25名においてDHEA投与前後のIVFサイクルを比較し.DHEA投与後に卵子数.胚移植.胚のグレードスコアが有意に増加したことから.DHEAは卵子数や胚数を増加するだけではなく.卵子や胚の質を改善することが示唆されています。 その後.Baradら[[viii]]は.DHEAで卵巣予備能機能が低下した女性190人を含む別の研究を報告し.試験群89例には体外受精治療の前に微量化DHEA75mg/日を4ヶ月間経口投与し.対照群101例にはDHEAを投与せず.直接体外受精治療に臨みました。 対照群の方が年齢が高い（41.6±0.4歳 vs 40.0±0.4歳）が.DHEA群では対照群と比較して有意に高い臨床妊娠率を示した（28.1% vs 10.9%, 95% CI 1.2-11.8, p < 0.05）． 利用可能な研究のほとんどが.DHEAの使用により卵胞数および卵の獲得数が増加し.卵胞の質が向上し.妊娠率が高まることを示唆していますが.十分な高レベルのエビデンスに基づく医学的根拠が不足しています。 卵巣反応性が低い患者における体外受精の妊娠率（RD：15%.95% CI：0.03～0.26） と生児出生率（RD：0.11.95% CI：0.003～0.22） ですが.DHEA の前処置の経口投与は妊娠率と生児出生率の上昇に関連しないことが判明しました。 さらに.最近の研究では.FMR1の遺伝子型やサブタイプの異なる早発卵巣不全患者において.DHEAによる臨床転帰が異なることが示されています[[x]]。 したがって.DHEAなどのアンドロゲン製剤を使用することで.卵巣予備能が低い女性の体外受精の成功確率が必ずしも高くなるかどうかは.結論が出ないのです。 3.DOR患者の治療成績を向上させるDHEAの作用機序 3.1 ステロイドホルモン合成基質 DHEAは.卵胞におけるステロイドホルモン合成の重要な前駆体ホルモンであり.DOR患者の治療成績を向上させる。 そこで.Mcnattyらは.2細胞2ゴナドトロピンのドクトリンに従って.DHEAがステロイドホルモン合成の必須基質であると結論づけた[[xi]]。 外因性ゴナドトロピンによる排卵サイクルでは.DHEAはE2の前駆物質である卵胞液中のテストステロン（T）の最大48％の前駆物質となります。 DHEAが異常に低下すると.アンドロステンジオン（A）.T.E2の合成基質が不足し.卵胞の成長.成熟.排卵に重要な役割を果たすこれらのホルモンのレベルが低下する可能性があります。 3.2.卵胞のリクルートメントの増加 低用量のアンドロゲンは.卵胞のリクルートメントを増加させ.卵胞の成長と発達を促進します。正確なメカニズムはよく分かっていませんが.アンドロゲンがインスリン様成長因子1（IGF-1）の分泌を促進し.ゴナドトロピンの効果を増幅して卵巣反応性を増加させていると考えられます。1998年にCasson［2］らによって排卵促進サイクルに先立って.次のことが報告されました。 DHEAを投与したところ.8週間後にIGF-1が瞬時に増加したのです。 また.濾胞内アンドロゲンの増加は.顆粒膜細胞による抗ミューラーホルモン（AMH）およびインヒビンBの分泌を促進する[[xii]]。 濾胞液のアンドロゲンレベルと顆粒膜細胞のAR mRNAは.FSH受容体のmRNAレベルと正の相関があった[[xiii]]。 アンドロゲンは.顆粒膜細胞のFSH受容体産生を誘導し.顆粒膜細胞のFSHに対する感受性を高めることにより.エストロゲン合成と卵胞の発育を促進します。 したがって.これらの理論に基づき.卵巣予備能の低い患者の排卵促進周期にアロマターゼ阻害剤を併用した場合の臨床成績の改善は.アンドロゲンによる顆粒膜細胞のFSH受容体産生の結果である可能性が示唆された[[xiv]]。 他の研究では.アンドロゲンがアポトーシスを抑制する効果があり.DHEAの作用のピーク時期が卵胞のリクルートサイクルと一致することが示唆されている[[xv]]。 3.3.アンドロゲン受容体または他の非古典的経路の効果 最近の研究では.アンドロゲンは.アンドロゲン受容体（AR）を介して.または非古典的経路を介して作用することが分かっています[[xvi]]。 免疫組織化学的研究により.ヒトの卵胞におけるARの発現が確認されており[[xvii]].前駆期および初期洞卵胞の表面におけるARの高い発現とその後の減少[[xviii]]は.この段階の卵胞発生においてアンドロゲンが重要な役割を果たすことを示唆していると思われる。ARKOモデルにより.前胞状卵胞の発生と卵胞閉鎖症の予防における顆粒膜細胞特異的ARの役割がさらに確認された。 ElBeltagyら[[xx]]は.DHEAで顆粒膜細胞をin vitroで培養すると.顆粒膜細胞のAR発現が有意に増加することを発見しました。 したがって.アンドロゲン作用のあるDHEAは.AR発現のアップレギュレーション.あるいはアンドロゲン受容体との直接的なシグナル伝達を通じて.卵胞の採用と成長・発育に関与している可能性があると推測されます。 3.4.胚の異数性及び流産率の低下 ヒト胚の染色体異数性の割合は.年齢とともに増加する［[xxi]］。 [xxii]]である。 異数性発生率の減少は.少なくとも部分的には.胚の質の向上と妊娠率の上昇によって説明することができる。 異なる年齢で卵巣機能が低下した患者のサブグループを調査したところ.全員がFSHの上昇.AMHの低下.卵巣刺激に対する反応の低下を示したものの.高齢者では若年者に比べて有意に多くの異数性を示した[[xxiii]]。 2007年のケースコントロール研究[[xxiv]]では.卵巣機能が老化した8例でDHEA( 2010年.1：2マッチドケースコントロール研究[[xxv]]において.着床前遺伝子スクリーニング（PGS）により.X.Y.13の胚をスクリーニングした)。 その結果.X.Y.13.16.18.21.22番染色体のスクリーニングには.DHEAの適用が有意に有効であることがわかった。 その結果.DHEAの使用により胚の染色体異数性の数と割合が有意に減少し.異数性の減少はDHEAの短期使用（4～12週間）で最も顕著であることがわかりました。 最近の研究では.DHEAの使用は.加齢に伴う異数性を有意に減少させることに加え.流産率を減少させることも判明している[[xxvi]]。 3.5.卵巣微小環境の改善 加齢とともに残存卵胞数が徐々に減少することは議論の余地がなく.同時に卵子の質も低下すると一般に考えられていますが.DHEA添加の効果はこの従来の定説に疑問を投げかけるものです。 若いDOR女性には.卵巣老化の典型的な兆候も見られるが.胚異数性の増加は見られないことがわかった[[xxvii]]。一方.Gleicherら[25]は.DHEAを添加すると.加齢による胚異数性が有意に減少することを明らかにした。 したがって.DHEAがダメージを受けた老化した卵母細胞を若い卵母細胞に変えることができるのではないかと推測されますが.その可能性は極めて低く.それなら別の可能性として.若いDOR患者の卵巣で未採卵原始卵胞にある休眠卵母細胞が本当に老化しているとは限らないはずです。 卵胞が採用されると.年齢に応じた卵巣環境に入る。 卵巣環境は.女性の加齢に伴い.減数分裂時の染色体分離に影響を与え.胚の異数性を増加させる。 Bentovら[[xxviii]]は.ミトコンドリアの栄養素であるコエンザイムQ10（CoQ10）を投与したところ.老化したマウスで卵胞数が有意に増加したことを示し.老化する微小環境と老化しない卵胞について別の視点を提供している。 微小環境は老化し.毛包は老化しないという仮説は.別の観点からも検証されている。 3.6.免疫調節作用Belgoroskyら[[xxix]]は.DHEA誘発高血圧症マウスの研究において.DHEAが卵巣内のTリンパ球の浸潤を増加させ.CD4+ T細胞を選択的に増加させ.CD8+ Tリンパ球を減少させることを見出した。Luchettiら[[xxx]]とSander[[xxi]]による研究[[xx]]。 CD4+.CD8+ Tリンパ球.TNF-αは.いずれも自己免疫疾患の発症に関与していることは間違いない。 Shih [[xxxii]] らの研究によると.アンドロゲンはグルココルチコイドと同様に自己免疫性早発卵巣不全のマウスの状態を著しく改善することがわかりました。 適量のアンドロゲンは.グルココルチコイドよりも副作用が少なく.コンプライアンスも良いので.アンドロゲンは自己免疫性不妊症の有効な治療法になると思われます。 Baradの研究[8]では.DHEAの使用によって累積妊娠率がどの程度上昇するかは投与期間と正の相関があり.DHEAの継続使用2ヶ月後に最も早く妊娠率が上昇し.4～5ヶ月後にピークを迎えました。 米国ニューヨークのCenter for Human Reproductionは.DOR患者がDHEAを少なくとも6週間服用することを推奨しているが.若年層の患者には適切な延長が必要である［[xxxiii]］。 DHEAは.米国ではFDA（食品医薬品局）により健康食品として認可されており.サプリメントとして販売されています。 比較的まれな副作用として.主にアンドロゲン関連のにきび.顔の毛の成長.低い声がありますが.Karpら[[xxxiv]]は.DHEAを服用した患者における発作の1例も報告しています。 DHEAの長期投与の安全性はまだ不明であり.最も重大な安全性の懸念は.アンドロゲン前駆体としてのDHEAがエストロゲンまたはアンドロゲン関連の悪性腫瘍を増加させることです[[xxxv]]。 現在DHEAは.生殖医療分野で稀な適応（オーファン適応）として使われており [[xxxvi]] .多くの生殖医療センターではこの薬剤を使う前に患者に情報提供同意書に署名してもらうよう要求します。 多くの不妊治療センターでは.この薬剤を使用する前に.患者さんにインフォームド・コンセントの書式に署名してもらう必要があります。 5.今後の展望：体外受精において卵巣機能が低下した患者さんに対して.臨床医は様々な治療を行ってきましたが.DHEAの補充は最も広く用いられている治療法の一つであることは間違いありません。 残念ながら.今日まで.Wiser [[xxxvii]] らによる小規模なプロスペクティブ無作為化対照試験（証拠レベル1）を除いて.DHEAの有効性に関する研究は.大部分が証拠レベルの低いものである。 したがって.大規模なサンプルを用いた多施設共同無作為化前向き対照試験を実施することが急務となっています。 DHEAの臨床的有効性を裏付ける十分なデータがないため.その普及を完全に推奨することはできないが［xxxviii］.世界中の体外受精センターでの使用に対する熱意は何ら損なわれていないようである。 これは.比較的高価な排卵促進剤の投与量を大幅に減らし.妊娠率を向上させることができるだけでなく.より重要なことは.卵巣微小環境が老化し.卵母細胞が老化しないという推測が一度正しいと証明されれば.DOR患者さんの妊娠に大きな希望をもたらすことは間違いないでしょう。 若い人の卵巣環境を再構築することで.生殖年齢の大幅な延長が期待でき.DHEAは卵巣を「若返らせる」最初の薬になるかもしれません。