多発性骨髄腫（MM）は.形質細胞の悪性クローン増殖による溶骨性骨破壊を伴う血液悪性腫瘍で.血清中にモノクローナル免疫グロブリンが存在するため.感染症の再発.貧血.腎機能障害などを引き起こします。 現在までのところ原因は不明であり.MMの発症には.遺伝.環境.化学物質.ウイルス感染.慢性炎症.抗原性刺激などが関与していると考えられています[1]。 近年.新薬の普及により.MM 患者の生存期間は著しく延長し.二次腫瘍の発生リスクも徐々に認識され ています。特に.最近の第Ⅲ相臨床試験では.レナリドミドが MM の二次腫瘍のリスクを高めることが示唆 され.MM 患者の二次腫瘍発生の危険因子に関する研究への臨床的関心が高まりました[2]。 そこで.この分野における現在の国際的な理解を整理してみた。 早くも 1960 年代に.MM に続発する急性白血病（AL）が報告されました。マーファラン＋プレドニゾン（MP） を基本とする化学療法を受けた原発性 MM 患者 364 例のうち 14 例（3.8%）が MM に続発して AL を発症しました。 しかし.当時の MM 患者の全生存率は低く.MM に続発した AL 患者数は少なく.あまり注目されませ んでした。 近年.多くの研究により.MM 患者が AL や骨髄異形成症候群（MDS）を発症する確率が健常者より 高いことが示されていますが.正確な発症率は分かっていません。 MMと第二新生物の研究データは限られていますが.ほとんどの研究では.治療因子が第二新生物の発 生に最も重要な因子であると結論付けています[3,4]。 治療に関連した二次腫瘍の特異的な分子マーカーがないため.異なる治療レジメンが二次腫瘍の発生に与える影響を評価することは困難である。 治療関連因子に加えて.MM 自体.宿主因子.環境因子などの因子も二次腫瘍形成に影響する可能性があ ります。 治療関連因子 アルキル化剤 アルキル化剤が導入される前は.MM 患者の生存期間中央値は 1 年未満でした。1960 年代初頭に MM の 治療にマルファリンが使用されたことにより.生存期間が延長する患者が増えました。 このクラスの薬剤の使用により.一連の追跡調査により.MM 患者における AL の実際の発生率は 0.7～25.0% で.通常の集団の 100～200 倍であること.MM の連続治療は断続的治療よりも AL を引き起こす可能性が高いことが示されました。 平均3年間のマーファラン併用療法を受けたMM患者476名の9年間の追跡調査では.このうち11名がAL/MDSを発症しており.同年代の100倍の確率でAL/MDSを発症することが分かっています。 マルファランの3年間の累積投与量が白血病発症の最も大きな危険因子であることが示唆されている[5]。 しかし.すべての知見がアルキル化剤治療と二次性 AL との関連を支持しているわけではありません。 フィンランドの研究者は.二次性腫瘍を有する MM 患者 432 例のデータをレトロスペクティブに解析し.患者の固形腫瘍の発生率は通常の集団と変わりませんが.非ホジキン リンパ腫と AL はそれぞれ 4.29 倍と 45.60 倍高くなりました。ただし.マルファリン使用量と期間は二次性 AL 群と非二 次性 AL 群で異なることが判明しました 二次 AL 群と非二次 AL 群の治療量と治療期間の差は.統計的に有意でないことが確認された[6]。 しかし.ほとんどの学者は.化学療法がMM治療後のAL発症の主要因であると未だに信じており.そのメカニズムは.(1)骨髄抑制と再生の再発を引き起こし.幹細胞の増殖にクローン変化を起こしやすくすることであると考えられています。 (2) 骨髄造血幹細胞の再侵襲により.遺伝子異常や組み換えが起こり.白血病細胞のオリジナルクローンが拡大すること。 (3)潜在的な白血病のイニシエーションファクターを誘発する.あるいは白血病ウイルスを活性化する。 (4) 患者の免疫監視システムの弱体化.異常な異常細胞や白血病クローンを殺して除去する能力の喪失.白血病細胞の値上がりの継続を許すこと。 (5) 異常に鑑賞する白血病細胞による.MM細胞の分化と鑑賞のフィードバック阻害[7]。 自家造血幹細胞移植（ASCT） 近年.ASCT自体が移植前の化学療法よりもMDS/ALの発症に影響を及ぼす可能性が高いことが示唆されています。Barlogieら[8]は.1989年から2007年の間にASCTを受けたMM患者2418人をレビューし.そのうち105人がMDS関連の細胞遺伝学的変化を有していました。 Krishnan らの 1989 年から 2009 年に ASCT を受けた MM 患者 841 名のレトロスペクティブ解析 [9]では.60 名の患者が二次腫瘍を呈し.非黒色腫皮膚癌（27 名）.MDS.AL（9 名）が多く認められま した。 ASCT後10年以内の二次腫瘍の発生率は15.7％であった。 しかし.これらの研究の欠点は.MM 患者における ASCT 前の化学療法レジメンとサイクルを分析し ていないため.MM の二次腫瘍と ASCT の関連性をより正確に把握することができないことです。 Govinedarajan [10] は.ASCT を受けた 188 例を.移植前に 1 コース以上のアルキル化剤化学療法を受けなかった群と.より長いコースのアルキル化剤化学療法を受けた群に分け.両群で高用量の CTX 動員と高用量の Marfan 前処理を行う。 この研究では.ASCT前の骨髄クリアランス.移植後の維持療法.その他の治療とは無関係に.ASCT前の従来の化学療法がMMにおける二次性MDS/AL発症の原因因子であると結論付けています[8]。 2011 Mailankody et al [ ]。 11] は.1986 年から 2005 年までのスウェーデンの MM 患者 8740 名のデータを要約し.1995 年以前の MDS/AML 発症リスクと 1995 年の ASCT 後のリスクの差は統計的に有意ではなかったことを明らかにし.ASCT により MM の二次性 MDS/AML リスクが上昇しないことを支持している。 1973 年から 2008 年までの MM 患者 2021 名のレトロスペクティブな解析でも.同じ結論に達しました。 このように.MM 二次性腫瘍における ASCT の役割は明確ではありません。むしろ.上記の研究 は.従来の移植前化学療法が MM 二次性腫瘍の発生に重要な役割を果たすことをある程度示唆しています。 Usmani 氏による TT2 臨床試験 [3] では.DTPACE（デキサメタゾン＋サリドマイド＋シスプラチン＋ドキソルビシン＋シ クロホスファミド＋エトポシド）化学療法と DAPCE（デキサメタゾン＋シスプラチン＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋エトポ シド）化学療法に続いて ASCT がそれぞれ行われ.比較されました。 維持療法としてサリドマイドまたはプラセボを投与された2つの患者群間で.二次腫瘍の発生率に統計的な有意差は認められませんでした。 スウェーデンの研究では.MM患者をサリドマイドが導入された時期によって2群に分け.その結果.2000年以前と2000年以降のMM患者の2群では.二次腫瘍のリスクは統計的に有意でないことが示されました。 その差は統計的に有意ではなく.VMP群では6％.MP群では4％が2次腫瘍を発症していた。 ボルテゾミブは.MM において二次腫瘍を誘発することは確認されていませんが.本薬剤の使用 期間が短いため.長期追跡データがまだないため.ボルテゾミブが MM において二次腫瘍を誘発 するかどうかは不明です。 近年発表されたレナリドミド維持療法に関する3つの無作為化第III相臨床試験では.レナリドミド維持療法は二次腫瘍のリスクを高めると結論付けられています。 MM015 臨床試験グループは.65 歳以上の MM 患者において.MPR（マーファラン＋プレドニゾン＋レナリ ドミド維持療法）群に二次腫瘍の発生率が高いことを発見しました。 しかし.3 つの無作為化第Ⅲ相臨床試験のすべてで.MM 患者における無増悪生存期間について.レナリドミド の有益性が確認されました［15-18］。 他の研究でも.MM 治療後のレナリドミドによる維持療法が二次性二次腫瘍と関連している可能性が示唆 されています［19-20］。 Pratt 氏［21］はメタ解析により.レナリドミド治療を受けた MM 患者における二次腫瘍のリスク は非常に小さく.MM による適切な死亡率よりもはるかに低いことを示し.同様の研究ではレナリドミド の用量と維持期間.他のレジメンとの併用有無.患者個人要因の分析により焦点を当てるべきことを 提案しています。 1973～2008 年の MM 患者合計 2012 名のデータを分析した MM の二次腫瘍に関する最大の臨床 研究では.新薬レナリドマイドの出現前後で二次腫瘍のリスクに有意差はありませんでした（p=0.43）[12]。 したがって.レナリドマイドが MM の二次腫瘍を誘発するかどうかを調べるために.より多くの臨床データ を得るために.まだ長期間のフォローアップが必要です。 二次腫瘍の発生機序は複雑で.MM 自体と関連している可能性もありますが.未治療の MM に二次腫瘍が合併した場合の臨床データを得ることは困難です。 スウェーデンの大規模臨床研究[11]では.1986年から2005年の間にMDS/AMLを発症した意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）患者5652人のデータを解析し.MDS/AML発症リスクが二次腫瘍患者に比べて8.01倍高く.危険因子としてIgG型およびIgA型MGUSとM Salazarら[22]は.線維芽細胞増殖因子受容体3の活性化が.NF-κBシグナル伝達経路を介してMMおよび膀胱がんを誘発することを示しました。 現在.アーカンソーグループは.臨床的に重要となる二次性腫瘍に罹患しやすい患者を診断するために.MM治療後に二次性腫瘍を発症した患者の全骨髄ゲノム解析.プロテオーム解析.一塩基多型解析を行っています[3]。 遺伝子の変化は.MM 患者の進行と予後に重要な役割を果たします。 二次性二次腫瘍を有する MM 患者では.CD34 の発現量が減少することが研究により示されていますが.正確な機序は不明です。 の異常は.二次的な二次腫瘍と関連している可能性がある [23] 。 しかし.二次腫瘍の発生における根底にある分子遺伝的異質性の役割については.さらに調査する必要がある。 遺伝子多型は.MM患者間で薬物の蓄積や効果に最大95％の差があり.薬物代謝関連酵素系.DNA修復.薬物輸送をコードしている程度も異なるため.MM患者の二次腫瘍に対する感受性に差が生じます。 上記の要因に加えて.他の要因もMMの二次性腫瘍の素因となりうる。 1973年から2008年の間に二次性腫瘍を発症したMM患者2012人の危険因子分析において. Razaviら[12]は.性別（女性に多い）.潜伏期間（中央値5.21年）.年齢（年齢と共に減少）.及び疾患期間の延長がMMの二次性腫瘍 の素因になりうることを見いだした。 MMにおける二次腫瘍の発生率は.年齢（年齢とともに減少）.年齢（年齢とともに減少）.罹病期間によって引き起こ される可能性があります。 MM 患者における二次腫瘍の発生率にも民族による有意差があり（P < 0.05）.アフリカ系アメリカ人は二次腫瘍の発生リスクが高い（19％） [24]。 中国におけるMMの発生率は欧米に比べて低く.MMに続発する二次腫瘍の発生が個別に報告されています。 同様の大規模臨床試験が不足しており.MM患者におけるアルキル化剤と免疫抑制療法が二次悪性腫瘍を引き起こすかどうかは不明です。 アルキル化剤には二次腫瘍を誘発するリスクがありますが.MM 化学療法後の AL による晩期死亡は.無治療の MM による早期死亡より有意に少ないため.その利点と欠点を比較すると.MTX やマーファランなどのアルキル化剤は.MM 治療の化学療法剤と してまだ見捨てられるべきではありません[25]。 2012年5月.FDAはセルジーン社のレナリドマイドの安全性情報の更新を承認し.新たにMMと診断された患者さんにおける第二原発腫瘍（特にAML.MDS.ホジキンリンパ腫）の発症リスク増加に関する警告と注意事項を含めることにしました。 このため.FDAは.レナリドマイドによる治療を選択する前に.医師と患者の両方が長所と短所を慎重に検討することを求めています。 しかしながら.FDAはレナリドマイドの多発性骨髄腫治療における適応を修正.調整.制限しておらず.引き続き「（新たに多発性骨髄腫と診断された患者における）レナリドマイド治療の有益性は.潜在的に深刻な副作用のリスクを引き続き上回ると考えられる」と強調しています。 レナリドマイドは.その抗血管新生作用により.前立腺癌.甲状腺癌.肝細胞癌.膵臓癌.腎細胞癌.メラノーマなどの進行性固形癌に用いられ.一定の成功を収めている[26]。 これは.固形癌に続発するMMの患者さんにとって.抗骨髄腫活性だけでなく.抗固形癌作用も併せ持つという2つの目的を果たすもので.臨床で試すことができます。 結論 結論 結論 結論：：：： ：二次腫瘍に続発する MM は.多因子からなる統合的なプロセスであり.正確な病態は今後さらに研 究されなければならない。 MM の臨床治療は.生存率を最大化し.二次腫瘍の発生を最小化するという観点から.様々な要因を 統合し.長所と短所を比較検討して.個別の治療計画を策定する必要があります。