急性骨髄性白血病（AML）の特定のサブタイプである急性前骨髄球性白血病（APL）は.成人のAMLの約10～15％を占め.発症年齢の中央値は約40歳で.年齢の上昇とともにAPLの発症率は上昇しない 年齢上昇とともにAPLの発症率は顕著に上昇しない。
かつてAPLは白血病の中でも最も侵攻性が高く致死的な亜型の一つでしたが.いくつかの臨床研究の進歩により.現在ではほとんどの症例で治癒が可能な疾患となっています。また.APLはAMLの中で.標的治療が成功した最初の白血病サブタイプとなっています。
I. 分子生物学的な病態
ほとんどのAPL患者の病因は完全には解明されていないが.分子生物学や細胞遺伝学の研究技術の発展により.APLの分子生物学的な病因は十分に理解されている。
現在.APL患者では5種類のRARα遺伝子再配列が確認されており.t(15;17)(q22;q21).t(11;17)(q23;q21).t(5;17)(q35;q21).t(11;17)(q13;q21).染色体間の遺伝子欠損によるα融合遺伝子であるStatb5-RAR形成が挙げられる［1〜3］。
このうちt(15;17)はAPLの約98%を占め.この転座により15q22上の前骨髄球性ジンクフィンガー（PML）遺伝子と17q21上の網膜酸受容体α遺伝子（RARα）が相互に転位して15染色体上にPML-RARα.17染色体内にRARα-PML融合遺伝子をそれぞれ形成していることが分かっています。患者の白血病細胞はすべてPML-RARα融合遺伝子を発現しており.RARα-PMLL融合遺伝子を両方発現している患者は70-80％に過ぎず.PML-RARα融合遺伝子が病態形成の鍵であることが示された。PML-RARαの転写産物は.PMLの切断点の位置によってbcr1.bcr2.bcr3の3つのアイソフォームがあり.前2者は長さが似ていて共にロングタイプ（L型）と呼ばれるが.bcr2はバリアントタイプ（V型）.後者はショートタイプ（S型）とも呼ばれる。PML-RARα融合タンパク質は.変異型レチノイド受容体として.野生型RARαタンパク質と比較して.異なるDNA結合特性を持ち.RAシグナルの抑制因子として.異なる経路でRARα標的遺伝子転写因子の内在的かつ効果的な抑制因子となることが知られています。
APLの約0.8%を占める変異型t(11;17)APL患者は.APLの変異型転座の中で最も一般的なタイプである。PLZF遺伝子とRARα遺伝子の融合が起こり.両部分に共リプレッサー複合体結合部位を持つPLZF-RARα融合タンパク質が生成されるのです。その特異的な構造により.抑制因子への親和性が高まり.ATRA下で解離しにくくなるため.ATRAに対する抵抗性を示すようになる。ヒストン脱アセチル化阻害剤は.ATRAに対する感受性を回復させる効果があることがin vitro試験で確認されている[4]。
残りのAPL患者では.RARαが他の非PML.すなわち極めて稀な核内リンタンパク質（NPM）.核マトリックス（NuMA）遺伝子.STAT5b遺伝子などと異なる融合遺伝子を形成することが確認された。
II. 臨床的特徴
貧血.出血.感染症.白血病細胞浸潤などの急性白血病によく見られる症状に加えて.APL患者には.皮膚点状出血.鼻出血.歯肉出血.喀血.消化管出血.頭蓋内出血.ときには突然失明や血栓による血管塞栓などの重症で明らかな出血傾向の特殊症状もみられます。初診時に白血病細胞の髄外浸潤が見られることは稀である。
APL患者の末梢血白血球数は（3.0～15.0）×109/Lが多く.ほとんどが5.0×109/L以下.末梢血白血球数10×10/L以上を高白血球症と呼び.治療リスクが高く予後不良であると言われています。白血球数が多いのは主にM3v型の患者で.通常(50.0~100.0)×109/Lである。
骨髄の過形成の程度は.しばしば活性以上であり.異常前骨髄球が一貫して増加し.通常60％以上を占め.原始顆粒球と中間顆粒球以下はごくわずかである。白血病細胞の形態から.FAB作業部会では急性骨髄性白血病M3型-粗粒性APL（M3）と変型細粒性APL（M3v）の両方を含む-に分類し.粗粒性APL（M3）がAPLの約75％を占めるとされています。
APL患者には.CD33の強い陽性発現.CD13とCD117の陽性発現.HLA-DRとCD34の時々の陽性発現.CD7.CD11a.CD11b.CD14.CD18の陰性発現というユニークで安定した抗原発現特性があります[5-6]。
III. 診断
APLの診断でより重要な臨床検査指標は以下の4つである。
1.骨髄細胞診で異常初期顆粒球の顆粒度が上昇し.非赤色系統の30%以上を占める。t(15;17)やPML-RARαが存在する場合.骨髄では前骨髄球が30％以下になることもあります。
2.白血病細胞の免疫表現型検出では.主にCD33.CD13などの骨髄系抗原の発現が多く.CD15.HLA-DR.CD34は陰性のことが多く.CD2とCD9の共発現.すなわちCD13（+）.CD33（+）.CD2/CD9（+）.CD34-/+.HLA-DR（-） CD15（+）.CD11b（-）が多く見られる。
3.細胞遺伝学的検査により.特定の染色体転座や融合遺伝子.例えば特定のt(15;17)(q22;q21)や他の変異型異常であるt(11;17)(q23;q21), t(11;17)(q13;q21), t(5;17)(q35;q21), der(17); が判明している。
4.分子生物学PML-RARα融合遺伝子（FISH）.およびその転写物（RT-PCR/Q-PCR）または融合タンパク質（PML抗体によって行われるPML癌遺伝子構造ドメインの直接免疫蛍光検出によって形成される拡散微粒子蛍光）.または変異PLZF-RARα.NuMA-RARα.NPM-RARαおよびSTAT5b-RARα融合遺伝子検出可能である。
APLは上記4つの指標のうち1+3または1+4を満たすことで診断され.免疫表現型は二次的な診断基準として機能する。ただし.確定診断には細胞遺伝学的検査が重要であり.RT-PCRでは偽陽性.偽陰性の可能性があるため.いくつかの検査法を組み合わせて適用することが望ましいとされています。
世界保健機関（WHO）はFAB分類に基づき.細胞形態学.免疫学.細胞遺伝学.分子生物学に基づく造血系およびリンパ系組織腫瘍の分類を提案し.これらの疾患をすべて特徴的な染色体変化t（15；17）（q22；q21）.（PML-RARα）および変異を有するAMLとして分類しています。
IV. 治療法
現在.APLはほとんどの患者さんにとって治癒の可能性があります。標準的なレジメンとしては.ATRA＋アントラサイクリン含有薬による寛解導入・強化療法と.ATRAによる維持療法がある。治療リスクに応じた個別の治療レジメンにより.治療強度を調整することで.有効性を維持しながら治療関連死亡率を低下させることが可能です。また.PML/RARa特有の変異は.迅速な診断や.ATRAだけでなくヒ素治療の効果を予測するための分子マーカーとして利用することが可能です。
（i）原発性APL患者に対する導入プロトコール
利用可能な研究結果のコンセンサスによると.ATRAとアントラサイクリン系化学療法の併用は.現在.新たにAPLと診断された患者に対する標準導入レジメンである。この治療法は.APLの凝固異常を改善し.白血球数の上昇を抑制し.重篤な出血やビンクリスチン症候群（RAS）の発生や罹患率・死亡率を低減し.APLのCR率90%を達成することができます。
どのアントラサイクリン系薬剤を使用するか.また他の薬剤と併用するかについては議論があるところである。アントラサイクリンの種類の選択については.若年AML患者の治療において.ダウノルビシンとの併用でデソソルビシン（イダルビシン）の生存率がわずかに優位であることが判明したのみである[7]。しかし.APL患者においてこれら2つのアントラサイクリン系薬剤を比較したプロスペクティブスタディーはない。欧州APL共同研究グループによる無作為化臨床試験の結果では.アントラサイクリンとしてエリスロマイシンを用いたレジメンからアグラヌロシチンを削除した場合.再発率が上昇することが示されました [8]．しかし.この研究では.CR率や導入失敗率については両者の違いを示すことはできませんでした。一方.ATRAとデソソルビシンの併用で白血病耐性が出たという報告はない。
中国で三酸化ヒ素（ATO）治療を受けたAPL患者の80％以上のCR率と高い分子的寛解率が初めて報告された後.研究者はATRAを第一選択薬として用いる臨床試験をいくつか計画し.その結果.ATRAまたはATO単独あるいは両剤併用で.導入原発APL患者の高いCR率（90％以上）を示したが.両剤併用によるCR達成には腫瘍負荷軽減にかかる時間が大幅に短縮し.より優れた分子生物学的分析法が必要であった[9]。しかしながら.標準的な導入療法がなく.ATOを主な第一選択治療法とした無作為化比較試験の結果もないため.ATOは化学療法が禁忌のAPL患者のみに適応されます。
原発性APL患者では.導入寛解治療期の転帰には支持療法とその他の関連治療が同様に重要である[10]。骨髄形態学的基準によりAPLが疑われたら.分子診断がつく前でも緊急に治療し.ATRAと支持療法を開始することが必要である。これは.APL患者の多くが.病気の診断時.抗白血病療法前.導入療法の初期に致命的な出血を起こすためである。したがって.支持療法を迅速に行うことで.発症した凝固異常を回復させ.出血の発生を抑えることができます。この療法は.主に新鮮凍結血漿やフィブリノゲン.大量の血小板の輸血により.凝固異常の臨床症状や検査所見が消失するまでフィブリノゲン値を1.5g/L.血小板を30〜50×109/Lに維持することが可能です。一方.ヘパリン.トラネキサム酸.その他の抗凝固剤および抗線溶療法の出血リスク低減のための役割は.依然として不明確です。
また.ATRAとATOによる治療を受けた患者では.いわゆる「APL分画症候群」の予防と治療のために.症状発現の初期にデキサメタゾン10mgを1日2回静脈内投与するなどの注意が必要である。ATRAやATOの一時的な投与中止は.症状が重篤な場合にのみ検討されるべきです。
（2）寛解後の治療法
導入療法後にアントラサイクリン系化学療法を少なくとも2回行うことにより.分子的寛解率は90～99％となり.このレジメンは強化療法の標準となっている[10]。現在.再発リスクに応じて強化療法の強度を調整する個別レジメンを設計することが提案されているが.これにはまだ議論の余地がある[11]。
化学療法の地固め療法以外では.イタリアのGIMEMA研究グループ[12]とスペインのPETHEMA研究グループ[13]という独立した2つの共同研究グループによるレトロスペクティブ研究の結果.地固め化学療法中に標準量のATRAを15日間（成人45 mg/m2/d, 小児25 mg/m2/d ).使用すると効果が著しく向上し.併用化学療法の相乗的な効果が示唆されています。一方.高リスク群の患者さんに対しては.IDAなどのアントラサイクリン系薬剤の増量や強化療法中のATRAの追加などが.全生存率をさらに向上させるために有効であると考えられました。また.GIMEMA研究会の結果から.ハイリスク群における無顆粒球症の活用も地固め療法に有効であることが示唆された。
原発性APL患者の寛解後治療におけるATOの役割は.ATOによる導入療法でCRに達した患者を強化し.化学療法を減らす.あるいは取り除くだけでなく.ATRAベースの併用化学療法の有効性を高めることである。様々な研究により.ATOには大きな抗白血病効果があることが示されているが.ATOによる地固めは.標準化学療法を受ける余裕がないなどの特別な場合を除き.臨床研究および化学療法が禁忌の患者に限定することが推奨される[14]。
(iii)維持療法
APLでは維持療法が必要である。欧州APLグループ.英国医学研究評議会（MRC）.その他世界中のいくつかの実験グループは.特に原発性白血球数が10×109/L未満のAPL患者では.導入レジメンでのATRAの使用がCRと長期生存に必要であり.CRまでATRAを継続使用する必要があることを示した。同時に.特に高齢患者や原発診断時の白血球数が多い患者では.ATRAを含む維持療法を行うことにより再発抑制と生存期間の延長に役立つとされる。現在推奨されている維持療法のレジメンは.ATRA 45mg/m2を3カ月ごとに15日間投与し.さらに6-MP 50mg/m2?dとMTX 15mg/m2?wを合計2年間投与するものです[15]。
（iv）再発後のサルベージ療法
現在.ATOは再発後のサルベージ療法に最適なレジメンと考えられていますが.ATOによる第二寛解後の最適な強化療法は不明で.ATOの再実施.併用化学療法.造血幹細胞移植（HSCT）などがあります。 hSCTは強化療法後に微細な残存病変が残存する少数の患者を除き.現在は第一治療として使われなくなってきています。しかし.造血幹細胞移植は.二次完全寛解の患者.すなわち.ATOサルベージ療法後もPCRが陽性の患者には極めて重要であり.HLA遺伝子座適合ドナーが利用可能であれば同種骨髄移植が望ましいとされています[16]。また.再発APLの治療における抗CD33モノクローナル抗体（ゲムツズマブゾガマイシン）の併用療法の有効性は.まだ確定していない。