子宮頸がんは現在.中国で最も多い婦人科系悪性腫瘍で.近年.この病気の検診が徐々に重要視されていますが.農村部では定期的に病院に行って検診を受ける人はほとんどいません。 一方で.近年はHPV感染症が深刻化しているため.子宮頸がんの発症率が徐々に高まり.若年化する傾向も見られます。 子宮頸がんの治療では.手術.放射線治療.化学療法が主な治療法として挙げられます。 手術は早期の子宮頸がん患者さんにのみ適しており.中・進行期の子宮頸がん患者さんの多くには放射線治療が主な治療となるはずです。 通常.放射線治療は有効ですが.限局性進行子宮頸がん患者さんにとって局所再発は依然として最大の問題です。 そのため.現在の子宮頸がんの研究では.さまざまな治療法の効果を高め.放射線治療後の局所再発を抑えることが一つの大きなテーマとなっています。 近年.子宮頸がんの治療において.放射線治療と化学療法の併用が多くの仲間によって試みられています。 化学療法と放射線療法の併用には.順次化学療法と放射線療法.同時化学療法と放射線療法.放射線療法後の補助化学療法などの方法があります。 理論的には.化学療法と放射線療法の併用は.1）化学療法が不顕性転移や放射線照射領域外の未検出転移を制御できること.2）化学療法が別のメカニズムで放射線療法の効果を高めること.の2点で限定進行子宮頸がん患者にとって有益であるはずです。 後者は.第一に化学療法による殺傷力の増強.第二に化学療法による細胞同期化によって腫瘍細胞が放射線に対してより敏感になる.最後に化学療法によって細胞が放射線損傷を修復するのを妨げる.などのメカニズムによって達成されると思われる。 化学療法と放射線治療の順次治療とは.放射線治療の前にネオアジュバント化学療法または照射前化学療法を行い.腫瘍を小さくしてから放射線治療を開始することです。 しかし.化学療法と放射線療法を順次併用した場合の予後は.放射線療法単独の場合よりも良好ではないため.化学療法と放射線療法の順次併用を良い治療法とは考えていない患者さんが多いようです。 しかし.手術が予定されている患者さんについては.現在のところ.限定進行子宮頸がんの患者さんでは.先行化学療法により腫瘍の大きさを大幅に縮小・消失させ.非常に貴重な手術の機会となるため予後が改善すると考えられており.先行化学療法の結果に満足できない患者さんについては.現時点では放射線療法しか救済策がなく.放射線療法単独より優れているとは言えないものの.実用上.放射線療法 予後は放射線治療単独と変わらない。 放射線治療後の補助化学療法は.放射線治療が終了したものの.病変が広範囲に及んでいたり.放射線治療終了までに完全に消失していない患者さんに用いられます。 化学療法は放射線治療の補助的な治療法ですが.放射線による反応のため.局所効果は非常に限られており.遠隔転移の抑制に価値があるとされています。 同時化学放射線療法とは.化学療法と放射線療法を同時に行うことであり.化学療法と放射線療法を同時に行うことです。 化学療法は.放射線治療の開始時.放射線治療中.放射線治療の終了時に行う「同期化」に重点を置いています。 この治療法は.化学療法と放射線療法の強化・同期化をより代表的なものとし.2つの治療の間に遅れが生じないようにしたものです。 また.2つの治療の間に間隔がないため.放射線治療が化学療法に及ぼす影響.化学療法が放射線治療に及ぼす影響など.2つの治療間の有害な相互作用も最小限に抑えることができます。 ただし.化学療法は放射線治療に対する腫瘍の感受性を高める一方で.放射線による重篤な傷害を受ける可能性も大きくなることに留意する必要があります。 放射線治療で使用される化学療法剤には.いくつかの要件があります。 第一に.化学療法剤自体が子宮頸癌に有効であること.第二に.化学療法剤と放射線治療の同時適用は.少なくとも放射線治療の効果を低下させないこと.最後に.化学療法剤の毒性は制限されるか.少なくとも放射線による有害作用と重ならないこと.が必要です。 現在.放射線治療で使用されている主な薬剤は.ヒドロキシウレア.シスプラチン.5-フルオロウラシル.マイトマイシンです。 以下.各薬剤の放射線治療における研究・応用について述べる。 1.ヒドロキシ尿素：早くも1960年代に.放射線治療における化学療法剤の同期化に関するin vitro研究が行われ.RNA還元酵素の阻害剤であるヒドロキシ尿素が.放射線治療と同時に適用されると腫瘍に対する放射線の殺傷効果を高めることが明らかにされました。 1970年代からの多くの研究が.限定進行子宮頸癌における放射線治療とヒドロキシ尿素の併用による予後改善を確認したはずであり.その中には貴重な前向き無作為化試験も含まれている。 限定進行子宮頸がん患者90名を対象に.ヒドロキシウレアと放射線治療を併用した前向き多施設共同無作為化GOG試験において.放射線治療群と放射線治療単独群の間に有意差があり.寛解率はそれぞれ68%と48%.無腫瘍期間13.6カ月と7.6カ月.生存期間の中央値はそれぞれ19.5カ月と10.7カ月であった。 したがって.放射線治療にヒドロキシ尿素を追加することは.限定進行子宮頸癌の治療法として当時のGOGが推奨する標準治療でしたが.なぜかこの標準治療は臨床であまり使われていません。 その結果.GOGは1993年に長期前向き無作為化試験を実施し.放射線治療と併用したヒドロキシ尿素の投与が子宮頸がん患者の予後を変える可能性があることを明らかにしたのです。 2.シスプラチン：1980年代以降.シスプラチンベースの化学療法と放射線治療を並行して行い.放射線治療と放射線治療単独の予後を比較する無作為化臨床試験が多数行われました。 放射線治療としてシスプラチンベースの化学療法が選択された理由は何ですか？ その理由は.1）シスプラチン自体が再発子宮頸がんに対する単剤化学療法として有効であること.2）シスプラチンは骨髄への影響が非常に少ないこと.3）in vivoおよびin vitroの研究で.シスプラチンと放射線療法を併用すると.放射線による腫瘍細胞の殺傷を増強できることが分かっていること.などが挙げられます。 後者の効果は.亜致死放射線損傷の修復を阻害し.酸素欠乏細胞を感作することによって達成された。 動物実験の結果.シスプラチンベースの化学療法は放射線治療開始前に投与するのが最も効果的であり.放射線治療後の投与と比較すると.化学療法剤によって腫瘍細胞の放射線殺傷力が最も高まることが明らかになりました。 3.5-フルオロウラシル：5-フルオロウラシルは.放射線治療との同時併用で最もよく使われる化学療法剤の一つで.シスプラチンと併用されることが多い。 放射線治療の場合.5-フルオロウラシルの作用機序は.放射線障害の修復を妨害することによると思われる。 放射線治療における5-フルオロウラシルの使用に関する一連のin vitro試験は.多くの同僚によって実施されました。 は.限定進行子宮頸がんに対する放射線治療について.5-フルオロウラシルを連続滴定として用いる無作為化試験を行い.片側の副睾丸浸潤を伴う比較的早期（ステージIb2.IIa.IIb）の子宮頸がんでは5-フルオロウラシルが有効であるが.より広範囲の患者では結果が不明であることを明らかにした。 また.この研究では.5-フルオロウラシルの効果がその使用方法によって異なること.例えば1日2回の投与よりも1日1回の持続点滴の方がより効果的であることが判明しましたが.その理由は現時点では説明が困難であると思われます。 4.併用療法：現在最も一般的に使用されているのは.シスプラチンと5-フルオロウラシルの併用療法である。 なぜなら.この2つの組み合わせは毒性作用が非常に限られており.放射線治療の毒性作用を著しく増大させないからである。 ヒドロキシウレアとフルオロウラシルの併用は理論的には放射線治療の効果を高めることができますが.3剤の併用は放射線治療の毒性を制御できないほど著しく高める可能性があるため.子宮頸がんの放射線治療ではほとんど使用されていません。 放射線治療が子宮頸癌の予後に及ぼす影響 放射線治療が子宮頸癌の予後に影響を及ぼすかどうかという問題は.長い間解決されていない。 米国癌研究所（NCI）が.5つの大規模臨床試験の結果から.放射線療法は放射線療法単独または放射線療法単独とヒドロキシウレアとの併用に比べて子宮頸がん患者の予後を有意に改善することが確認され.その結果.子宮頸がん患者に対して放射線療法にシスプラチン系化学療法の追加を推奨する臨床速報を出したのは1999年初頭のことであった。 これら5つの代表的な臨床試験について.以下に紹介します。 1.最初の臨床試験は.米国のGOG（Gynecologic Oncology Group）とSOG（Southwest Oncology Group）が実施した無作為化試験である。 目的は.限定進行子宮頸がんに対して.フルオロウラシル（F）とシスプラチン（P）の併用にヒドロキシウレア（HU）を加えた放射線治療の役割と.毒性を評価することであった。 すべての患者さんは.生検で異なる組織型の子宮頸がんであることが証明され.FIGOの臨床病期IIB.III.IVAであり.無作為に割り付けられました。 388例中368例が評価可能症例で.PF+RT群（177例）とRT+HU群（191例）に無作為に割り振られた。 消化器系の副作用は両群ともほぼ同様で.重篤な顆粒球減少症はそれぞれ4％と24％であったが.無腫瘍生存期間は放射線治療群で有意に長く（P = 0.033）.生存率は放射線治療群で良好であった（P = 0.018 ）。 この研究により.限局性進行子宮頸がん患者に対するシスプラチンおよびフルオロウラシルと放射線療法の併用は.予後を改善し.無腫瘍生存期間と生存率の向上をもたらすことが確認されました。 2.2番目の臨床試験は.米国のRadiation Therapy Oncology Collaborative Group（RTOG）が行った臨床試験で.放射線治療単独と放射線治療の効果を比較することを主目的としたものである。 1990年から1997年にかけて.腫瘍径5cm以上のIIB-IVA期の子宮頸癌またはIIa期のリンパ節転移を有する403人の患者が入院し.無作為に割り付けられた：一方の群には45Gyの骨盤および傍大動脈リンパ節照射が.もう一方には45Gyの骨盤照射が施された。 PF化学療法を2コース同時に行い（放射線治療1-5日目.22-26日目）.その後低線量率腔内治療を1-2回行い.3コース目は腔内治療2回目に合わせて化学療法を行った。 追跡期間中央値は43ヶ月.5年生存率は放射線治療群73％.放射線治療単独群58％（p=0.004）.5年無腫瘍生存率はそれぞれ403例で67％.40％であった。