血友病は.凝固因子の先天性欠損とプロトロンビン産生障害を原因とする出血性疾患で.血友病A.血友病B.遺伝性第Ⅺ因子欠損症などの臨床上よく見られる疾患群である。 第VIII因子欠損症は血友病A.血友病Bは第IX因子（F IX）欠損症として知られています。 これらの疾患の全体的な有病率は.人口10万人あたり約5〜10人で.地域差や民族差は大きくなく.臨床的な血友病Aはよく見られます。 中国における血友病Aの有病率は約80％.血友病Bは約15％で.遺伝性第Ⅺ因子欠損症は極めて稀です。
病因・病態
血友病AおよびBは性連鎖性劣性疾患であり.遺伝性D因子欠乏症は常染色体不完全劣性疾患である。 血友病Aは.X染色体長腕の末端（Xq28）に位置するFⅧ：C発現遺伝子の欠失により発症し.血友病Bは遺伝性FIX欠損症とも呼ばれ.X染色体長腕（Xq26-q）に発現遺伝子を有する単鎖糖蛋白質であります。
血友病Aの場合.遺伝様式は.血友病Aの人が正常な女性と結婚した場合.生まれる息子は正常で.娘はすべて保菌者であり.正常な男性が女性の保菌者と結婚した場合.生まれる息子は血友病Aになる確率が50%.娘は保菌者になる確率が50%.血友病Aの人が女性の保菌者と結婚した場合.娘は血友病と保菌者にそれぞれ50%.その人から生まれる息子は.その人が血友病Aになる確率が50%.娘は血友病Aになる確率が50%.娘は.血友病Aにならない確率が50%.そして娘に血友病Aの人が生まれれば.血友病Aの人は.その人が保菌者になり.娘は.保菌者になり.娘になる確率は.その人が血友病Aの人が生まれて.娘は保菌者になるというように.遺伝します。 血友病Aのキャリアである男女が結婚すると.血友病患者の子供が生まれます。
血友病Bは血友病Aと同様に遺伝し.血友病Bの娘は保因者.息子は正常者です。 C型血友病は常染色体不完全劣性遺伝で.男女ともに遺伝する可能性があります。
血友病Aは.遺伝性抗好血液球性グロブリン欠乏症またはFV VIII:Cとも呼ばれ.凝固活性部（F VIII:C）とvWD因子vWFの二つの部分からなり.両者は複合体として血漿中に存在する。
前者は凝固活性を持ち.後者は接着分子で.血小板や傷ついた血管内皮細胞への接着に関与し.FⅧ：Cを安定化し保護する。FⅧ：Cの欠損は.内因性凝固経路に関与するFXを不活性化することになる。 血友病Bや遺伝性D因子では.FIX欠損症やFIX・FXI欠損症により.内因性凝固経路のFXII活性化の影響が下流に続かず.FXの活性化に影響を与え.凝固機能不全を引き起こすことがあります。
臨床症状
出血 小児期に始まることが多く.滲出性出血が唯一の症状で.遅発性.持続性.遅発性の出血を伴います。 出血はほとんどが自然出血か軽傷の後で.なかなか止まりません。出血はFⅧとFIX欠損の患者でより重く.臨床症状の差はありません。因子D欠損の患者は症状が軽く.自然出血はまれです。 この病気の出血の程度は.患者さんの体内の凝固因子の濃度と関係があり.濃度が低いほど出血は激しくなります。
血漿中のFⅧ:Cの活性により.血友病Aは.①重い：FⅧ:C活性が健常者の1％未満.②中程度：FⅧ:C活性が健常者の1～5％に相当.③軽い：FⅧ:C活性が健常者の5～25％に相当.の3タイプに分けられます。
出血の症状
1.皮膚・粘膜出血：最も一般的で.ほとんどが軽傷の後に起こり.数日から数週間続く連続的な血液のにじみとして現れる。皮膚の紫斑や点状出血.鼻出血.抜歯後の出血などである。
2.筋肉出血：皮下および深部の筋肉出血.大腿部や臀部に多く.血腫を形成することがあり.ほとんどが外傷後数日で形成され.凝固因子濃度が低い状態で自然に出血することがあります。
3.関節腔内出血：血友病の特徴的な症状で.発症率は約70～80％.軽症者では稀です。 主に血友病Aで発症し.膝関節.足関節.股関節.肘関節.手首.肩関節.小指関節の順にすべての関節が侵される可能性があります。
4.内臓出血：血尿.血便が多くなります。 腹腔内出血や腸間膜出血も起こることがありますが.まれです。 頭蓋内出血の発生率は2.5～7.8％で.通常は硬膜外出血またはサルコイド下出血であり.患者の死亡率も高い。
第二に.血腫圧迫症状・徴候 筋肉出血が長引くと.血腫の周囲に血腫胞と呼ばれる偽包が形成されることがあります。 また.大量の出血により血管が圧迫され.対応する血液供給部位にうっ血や水腫が生じ.重症の場合は壊死に至ることもあります。
のどや首の血腫は.圧迫により呼吸困難や窒息の原因となることがあります。 関節腔内の出血は.関節の痛みと圧迫感.関節の腫れによって現れます。 軽度の場合は後遺症はありませんが.出血を繰り返したり.出血がひどくなると滑膜が破壊され.関節の強直や変形.対応する部位の筋肉の萎縮が起こることがあります。 腹腔内出血や腸間膜出血は腹痛として現れ.急性腹症と誤診されやすい。
ラボラトリーテスト
I. 定期的な検査
出血時間.血小板数.プロトロンビン時間は正常である。 重篤な血友病では凝固時間（試験管法）が延長する（VIII：C濃度が1～2％未満で延長.4％超は正常の場合あり）。
II.一次スクリーニング検査
プロトロンビン減少試験（PCT）が正常または短縮（正常は25秒以上.20秒未満は異常）している。
②白土部分トロンボプラスチン時間（KPTT）の延長は.感度の高いスクリーニング検査（35～45秒が正常.正常コントロールより10秒以上長いと有意）慢性肝疾患やVII.V.X.プロトロンビノーゲン.フィブリノーゲンが減少した他の病的状態でも延長することがあるので鑑別が必要である。
(iii) 簡易トロンビン生成試験（STGT）の異常（正常値は10～14秒.15秒以上は異常）。
確認試験
血友病のタイプは.プロトロンビン生成試験（TGT.Biggs TGT）および矯正試験によりさらに定義することができます。
血友病の種類を確認するために使用される一般的な補正剤。
プラズマタイプ
FⅧ
エフアイエックス
FⅪ
正常な血漿
はい
はい
はい
蓄積性プラズマ
いいえ
はい
はい
正常な硫酸バリウム吸着血漿
はい
ノー
はい
正常血清
いいえ
はい
はい
クラスIII血友病 STGT補正検査結果
プラズマタイプ
血友病A
血友病B
遺伝性因子D
患者血漿
プログレッション
プログレッション
長時間
患者血漿＋正常血清
修正不可
修正済み
修正済み
患者血漿＋硫酸バリウム吸着正常血漿
コレクト
修正不可
コレクト
IV.特殊検査 臨床的には.上記の検査により血友病の診断が明確になりますが.特殊な症例や血友病の保因者を特定するためには.以下のような特殊な検査が必要となります。
1.FVIII:C.FIXの抗原と活性測定法。
2. vWF抗原アッセイ。
3.遺伝子診断 FVIII:CおよびFIXの抗原・活性測定は.患者の重症度を判定し.臨床治療の指針とするために有用です。
診断】について］
男性患者（FⅧおよびFIX欠損）.家族歴（性連鎖劣性遺伝.FⅪ欠損は常染色体不完全劣性遺伝）.関節や筋肉に出血する症状.KPTTやSTGT異常などの臨床検査.矯正検査.対応する凝固因子の低下などから.診断を明確にすることが可能です。
(I)血友病A
1.臨床症状
男性で.家族の有無にかかわらず.同様の事例がある。
関節腔.筋肉.深部組織からの自然出血.または軽傷や軽度の手術後に止まらない出血。
2.検体検査
CTが正常または延長している。
APTTの大部分が延長し.PCT.STGTの大部分が異常である。
TGTは異常であり.正常血漿のバリウム吸着により補正される。
FⅧ:Cレベルが著しく低い。
vWFAgが正常でFⅧ:C/vWFAg比が低下している。
(vi) 血小板数.出血時間.血栓収縮時間が正常であること。
(II) 血友病B
1.臨床症状 基本的には血友病Aと似ているが.臨床的な出血は軽微である。
2.検体検査
APTTが延長し.PCTが短縮する。
正常血漿のバリウム吸着では②TGTが延長し.補正できない。
(iii) FIX抗原活性の大幅な低下。
(iii) 遺伝性FXI欠損症 本疾患は中国では極めて稀であり.診断基準は省略した。
(iv) 保菌者や胎児の出生前診断 保菌者や胎児の診断は.FⅧ:CやFIXの定量検査.PCR法.遺伝子チップなどを用いて.関連する遺伝子検査を行うことで行うことができる。
鑑別診断]。
(a) 血管偽性血友病（Von Willebrand病） 常染色体優性遺伝で.血漿中にFⅧ関連vW因子（VIIIR：WF）およびFⅧ関連抗原（VIIIR：Ag）が欠如することが特徴的である。 臨床像は.皮膚や粘膜からの出血が主体です。 臨床検査：BT延長.アスピリン耐性試験陽性.血小板粘着力低下.リストセルカスに非集合.血漿中の第VIII因子：CおよびVIIIR：Ag低下.VIII：C/VIII：Ag比増加。
(ii) ビタミンKの欠乏
ビタミンK欠乏症は後天性の複合出血性疾患であり.その原因の多くはビタミンKの摂取不足.慢性肝疾患.ビタミンK拮抗薬の内服などです。新生児は生後2-7日で体内のビタミンK貯蔵量が枯渇し内因性不全によるビタミンK欠乏症により出血することがあります。 ビタミンKの吸収不良は.慢性的な過食.胆道疾患.腸瘻.広範な小腸切除.慢性下痢などが原因であり.ビタミンKの生産と吸収は.腸内細菌叢の異常.代償性肝硬変や進行肝癌などの肝臓疾患によって.ビタミンK利用が損なわれる可能性があります。
臨床症状は 臨床症状としては.皮膚や粘膜.歯肉からの出血.月経過多.一部の患者では内臓出血や吐血.黒色便.血尿が見られます。 臨床検査： PT.APTT延長.FX.FIX.FⅦ.プロトロンビン抗原および活性の低下。 治療は基礎疾患の治療とビタミンKの補給が主体で.重篤な出血には寒冷沈降法や新鮮血漿.新鮮凍結血漿の静脈内投与が必要です。
治療と予防
1.一般的な局所止血治療は.局所圧迫と氷嚢による冷湿布が基本です。 皮膚破壊がある場合は.血漿.トロンビン.ゼラチンスポンジを局所的に塗布することができます。
2.代替療法
血漿製剤の長期輸液は.患者の体内に対応する抗体が産生されやすく.数回の輸液で治療効果が徐々に低下し.患者にアレルギー反応が起こりやすくなります。 近年.遺伝子組換えヒトFⅧが臨床で使用され.良好な臨床効果が得られているが.遺伝子組換えヒトFⅧに対する抗体産生もある。 よく使われる.代替療法は以下の通りです。
1）血漿輸血 軽症血友病の有効な治療法の第一選択です。 新鮮血漿および新鮮凍結血漿にはすべての凝固因子が含まれていますが.第IX因子はより安定であるため比較的高濃度であり.第VIII:C因子は不安定で生物学的半減期が8～12時間であるため低濃度となっています。 血漿1.000mlで第VIII因子を正常値の20～25％.重度の出血では正常値の25～40％上昇させることができる。
第IX因子は血管外に拡散しやすく.15～20ml/kgの血漿輸血では5～10％しか上昇しないため.重度の出血に対しては第IX因子濃縮製剤を使用しなければならない。 出血がひどい場合は.第IX因子濃縮製剤を使用する必要があります。 拡散しにくいⅪは.1回7～20ml/kgの血漿輸血で因子濃度が30～50％上昇し.1～2日持続することが可能です。 維持量としては.5～10ml/kgを12時間ごと又は1日ごとに適宜投与することができる。 術後10～14日.または傷が治るまで使用する。
投与する凝固因子の理論値を算出する。
入力する血漿の量（ml）＝（必要血漿量％-測定血漿量％）×血漿量。
血漿量（L）＝体重（kg）×0.07×（1-赤血球圧％）。
理論値を算出した後は.拡散・生物学的半減期と実際の効率から.最初の投与負荷が必要かどうか.どのような間隔で補充すべきかを判断する必要がある。
2）寒冷沈殿は.主にF VIII.XIII.vWF.フィブリノゲンなどを含む血漿製品で.F VIIIの含有量は新鮮血漿の5～10倍です。 ただし.凍結乾燥し-20℃で保存する必要があり.室温で1時間放置すると50％の活性が失われるため.臨床用には37℃の水浴で融解後1時間以内に輸血する必要があります。
3）プロトロンビン複合体すなわちF IX濃縮物（主にFII.FVII.FIX.FXを含む）.軽い出血には5～10U/kg/回.中程度の出血には30U/kg/回.重度の出血には50U/kg/回.4～5日間または創傷治癒に使用すること。 因子1単位は.新鮮な男性血漿1mlに相当します。
4) FⅧ濃縮製剤または遺伝子組換えヒトFⅧ（rhFⅧ） rhFⅧは.遺伝子クローニング技術により発現した高純度製剤で.1990年に米国FDAより承認され.生物活性.半減期.血漿FⅧが類似し.安全でウイルス汚染のないことから.臨床で広く使用されている。 4℃の冷蔵庫で保管し.蒸留水とともに静脈内投与することが多い。 体重1kgあたり1IUのFⅧの投入で循環血液中のFⅧ濃度を約2.5％上昇させることができる。 軽度の出血の場合.患者の血液中のFⅧ濃度を正常値の15％程度に上昇させて24～72時間維持することが必要である。
中等度の出血や軽度の手術の場合は.20％～30％に上げ.48時間～96時間維持する必要があります。 大量出血や大手術の場合は.30％～50％以上に上げ.4～14日以上維持する必要があります。 後期には維持レベルを下げ.傷が治るまで治療を続けることもあります。 臨床では.FⅧの循環血中濃度が止血に達するように.通常8時間間隔で輸液を行う。
薬物療法
1.デスモプレシン（DDAVP） 血管内皮細胞等からのFⅧCの遊離を促進したり.vWFの遊離を促進してFⅧCの安定性を高め.FⅧCの活性を2～3倍に高めることができる薬剤です。 軽度の血友病A.血管性偽血友病に汎用されている。 16～32ug/回を30mlの生理食塩水で希釈し.20分以内に静脈内投与する。 また.局所的に塗布することも可能ですが.その場合は量を増やす必要があります。
DDAVPはフィブリンアクチベーターの遊離を促進し.線溶系を活性化することができる。6-アミノ酸として1gを1日3回経口投与するか.その後1gを経口投与してもよい。
2.ダナゾールはFⅧの濃度を高めることができ.300-600mg/dを14日間投与すると.軽症・中等症に効果的である。
副腎グルココルチコイドは.毛細血管の透過性を改善し.FⅧ:C抗体の産生を抑える働きがあり.血尿の抑制や急性関節血の吸収を促進するのに有用である。
4.抗線溶系薬剤は.フィブリン凝血塊の形成を溶解するのを防ぐことで止血の役割を果たす。 6-アミノ酸がよく使われるが.血尿や脳出血の場合は禁止されている。
5.外科的治療 関節出血の場合.寝たきりにし.四肢をスプリントで固定し.機能的な位置に置き.動きを制限する必要があります。 関節の出血が止まり.腫れや痛みがなくなってから.適切な関節の動きをすることで.長期の関節固定による変形やこわばりを予防することができます。 関節の出血を繰り返し.強直性変形を生じている患者さんでは.F VIII:CやFIXを十分量投与することにより.関節形成術や人工関節置換術を行うことが可能です。
6.現在.FⅧ:C.FIX.FXIの合成を決定する正常遺伝子を直接または間接的にベクターで患者に導入し.当該遺伝子を発現させて患者の遺伝子異常を補正し.患者の生理的凝固機能を維持するのに十分なFⅧ：C.FIX.FXIを生産する研究が行われています。
予防とケア
1.外傷や激しい運動は避け.注射や手術はできるだけ避ける。
2.アスピリン.ボタキソン.消炎鎮痛剤.ペントキシフィリンなどの血小板機能に影響を与える薬剤の服用を控える。 血行を活発にして瘀血を解消する漢方薬も避けた方がよいでしょう。
3.トランスミッターの診断カウンセリングの実施.妊娠初期の遺伝子診断の実施.血友病胎児の妊娠停止。