難治性てんかんまたは難治性てんかんとは.臨床経過が長期にわたり.抗てんかん薬（AED）治療に対する反応性が低いてんかん患者様群.すなわち.第一選択薬3剤を「至適」用量で単独または 抗てんかん薬（AED）治療に対する反応性が低いてんかん患者様群.すなわち.第一選択薬3剤を単独または併用で2年以上投与しても発作が持続するてんかん患者様群のことを指します。国内での定義は.発作が月に4回以上頻回に発生し.適切な第一選択薬のADEsを定期的に投与し.定常状態の血中濃度が有効治療域にあり.重篤な薬剤副作用がなく.発作が少なくとも2年間の観察期間中に制御できず日常生活に影響があり.進行性の中枢神経疾患や占拠病巣がないこととしています。難治性てんかんは.てんかん治療を受けている人の約20～30％を占めている。
I. 難治性てんかんの原因
(i）医学的な難治性
1. 診断の誤り
非てんかん性事象をてんかんと誤診することは.特に小児に多く見られます。神経学的に正常な患者の20～25％.低知能の小児の60％が.発作評価により非てんかん性事象と同定されており.初診時年齢.病歴における主要エピソード.妥当な補助的検査（ビデオ長距離脳波.睡眠ポリグラフなど）に基づいて鑑別する必要がある。特定の集団.すなわち偽発作も疑われるてんかん児や低知能児においては.早期のビデオ脳波モニタリングが診断の確定に役立ち.過剰な抗てんかん薬療法を回避することができる。
2. 不適切な薬剤の選択 発作タイプの判断ミス.第一選択AEDの選択ミス.発作タイプに応じた慎重な判断と適用が必要です。
3. 不適切な薬剤投与量 少量投与では治療上有効な血中濃度を得ることができず.大量投与では発作の増悪を誘発する。したがって.AEDの推奨用量と主な薬物動態パラメータを十分に理解した上で.最大・最短の薬効を判断する必要がある。
4. 不適切な薬物併用
薬物代謝には個人差があり.肝酵素誘導型AED（CBZ.PHT.PRM.PBなど）を併用すると薬物代謝が促進され.有効血中濃度が得られないことがある。どうやら.新世代の抗てんかん薬は薬物動態学的相互作用に関与しにくいようです。FBMを除き.新世代抗てんかん薬は他の抗てんかん薬の薬物動態にほとんど影響を及ぼさないが.肝酵素誘導作用を有するAEDは新世代抗てんかん薬（GBP.VGBを除く）のクリアランスを促進し.VPA（肝酵素阻害剤）はFBM.LTGのクリアランスを遅くする。また.非抗てんかん薬と抗てんかん薬との相互作用やてんかん発作への影響にも注意が必要です。また.作用機序の異なるAEDを併用することで.理論的には抗けいれんスペクトラムが拡大する可能性があることを考慮する必要があります。
5. 離脱発作(Withdrawal seizure)
休薬時期については.臨床的な発作がなく.脳波上もてんかん様活動のない状態が2年以上続くことを原則とし.徐々に減薬して3～5年以上停止するまで休薬します。少なくとも2年間発作がなく.単剤療法を1年以上継続した330例を対象に.単剤療法を継続した場合と単剤療法を徐々に中止した場合の再発率および再発の危険因子を比較検討した。その結果.治療を継続した場合と比較して.投薬を中止した場合のてんかん発作の再発リスクは2.9倍であることが明らかになった。単剤投与継続群では29例（28％）.中止群では113例（50％）に発作が再発しました（完全中止後46例.漸減中に67例発生）。6.12.24.36.60ヵ月後の発作の寛解率は.前者でそれぞれ95％.91％.82％.80％.68％.後者で88％.74％.57％.51％.48％でした。COXリスクモデルの多変量解析では.離脱.疾患活動期間（3年以上）.発作寛解年（5年以下）.精神状態の異常.部分てんかん症候群は発作の再発危険因子でした[6]。脳波のてんかん様活動それ自体は薬物中止後の予後に影響しないが.薬物中止前に不規則な広範囲のスパイクや徐波を示す脳波は臨床的に高い再発率（67％）.てんかん様放電のない子供や他のタイプのてんかん様放電を示す子供では薬物中止後に33％であるらしい。
6. 服薬コンプライアンスが悪い.あるいは生活・習慣が悪い患者。
(II) 真性難治性
1. 一次構造異常 先天性形成不全や特定の遺伝性疾患を参照する。
(1) 先天性異形成：(1)限局性皮質奇形。異常細胞の成熟・分化の程度により.小卵形神経細胞.小球形・異形アストロサイト.巨細胞神経細胞.神経細胞由来の風船細胞.グリア細胞由来の風船細胞に分類される。皮質下白質にも異常細胞があり.有髄線維が少ないので灰白質との境界がはっきりしない。同じ患者さんで複数の病理像が重なっています。(2)灰白質ヘテロトピアと多発性小脳回。灰白質ヘテロトピアは結節状あるいは層状で.異なる神経細胞移動性疾患の症候で時折認められる。多小脳回では皮質ニューロンは非層状か4層状のみであることが多く.限定皮質奇形では時折顕著になる。(iii) 微小発達奇形。皮質下神経細胞，皮質第2，3層の神経細胞の増加，異所性軟髄膜神経グリア，皮質柱状構造の持続，大脳皮質内の神経細胞および/またはグリアの集積分布，異常神経線維網を伴う不規則層状構造，脳の表層部での髄鞘形成，白質における孤立性異所性神経細胞と血管周囲のグリア衛星，歯状回での顆粒細胞のびまん性の存在が観察できることがあります．④巨脳の片側。最も特徴的な診断根拠は.大脳皮質深部と白質に高密度の髄鞘化が見られることである。
(2) 遺伝性疾患 :
神経皮膚症候群を構成する脳顔面血管腫や結節性硬化症など.染色体遺伝子の変異による神経発達障害である。結節性硬化症脳病変には.石灰化を伴う脳室下巨細胞性星細胞腫.皮質結節などがある。神経画像上の区別に注意。結節の中には.限局性皮質奇形や神経膠腫のように病理学的にクールなものもある。
2. 二次的な病的要因 後天的な様々な傷病が含まれる。主なものは以下の通りです。
海馬以外の病理学的変化を伴う.または伴わない海馬硬化症（または内側側頭葉硬化症.アモン角硬化症.HS）。進行性の海馬硬化症は.反復性の部分発作と二次性全般化発作の患者や状態てんかんの患者で報告されており.約6500回の発作で海馬体積が50％減少するといわれています。難治性てんかんでは.55％-64.3％がHSを有し.HSを有する患者では83％が難治性てんかんを有し.HSを有しない患者では49％が難治性てんかんを有しています。側頭葉てんかん患者の58％では.HS病巣にアミロイド小体（CA）が多数検出される。CAは.硬化性変化が軽度であればHSのマーカーとみなすことができ.硬化の程度と相関がある。
脳腫瘍.病理学的タイプは以下の通りです。(神経膠腫.胚性異形成神経上皮腫（DNET）.乏突起膠腫.多形性黄色星細胞腫.異型繊維性星細胞腫.結節性硬化を伴う皮質結節などの混合神経膠腫 ②神経膠腫.星細胞腫.異型繊維性星細胞腫.結節性硬化を伴う皮質結節などの混合神経膠腫。神経膠腫.様々な分化度の星状膠腫.膠芽腫.乏突起膠腫 ②神経膠腫.様々な分化度の星状膠腫.膠芽腫.乏突起膠腫。血管腫.骨脂肪腫など。腫瘍と発育異常が共存し.神経節細胞グリオーマなどの混合型神経グリオーマやDNETと皮質奇形の共存が一般的である。各脳葉腫瘍の難治性てんかんの発生率は.側頭葉34.6％.前頭葉17.9％.頭頂葉10.3％.後頭葉5.1％でありました。
動静脈奇形（AVM）.海綿状血管腫.動脈瘤性くも膜下出血.脳出血または脳梗塞（胎内・周産期脳卒中を含む）.片麻痺てんかん（HHE）症候群等の脳血管障害
中枢神経系の感染症または慢性炎症性疾患。
多発性硬化症.重症筋無力症.またはその他の全身性結合組織病などの免疫疾患。
ライソゾーム病.ミトコンドリア脳筋症などの代謝性疾患。
慢性アルコール中毒。
アルツハイマー病。
瘢痕化または鉄沈着.石灰化。鉄の沈着は.頭部外傷.炎症.虚血によって生じた瘢痕化した脳回でよく見られ.しばしば血管腫やAVMの周囲にも見られる。鉄を含むヘマトキシリン.グリア痕.泡状の小胞が病理像を構成し.後者は神経原線維網の鉄沈着に伴うアストロサイト関連構造であると考えられている。
3. 脳内多剤耐性遺伝子(MDR1)の存在
MDR1がコードするP糖タンパク質は.エネルギー依存的に疎水性分子を細胞内から外部に輸送するポンプであり.脳内でP糖タンパク質が過剰発現すると.AEDが細胞外に輸送され.薬効が減弱されることが知られています。切除部位とその周辺正常組織におけるMDR1および多剤耐性関連蛋白（MRP1）の発現を調べたところ.腫瘍結節や硬化海馬の反応性アストロサイトおよび異形成神経細胞にMRP1およびMDR1免疫反応性が隣接正常組織の反応性グリア線維酸性蛋白陽性アストロサイトより密かつ多量に発現していることが判明しました。薬剤耐性タンパク質の過剰発現を示唆 薬剤耐性タンパク質の過剰発現により.てんかん原性病変の間質マトリックス内の薬剤濃度が低下し.患者の薬剤耐性はAEDの脳内蓄積が不十分なためであることが示唆された。
4. てんかん原性因子の残存。
III. 難治性てんかんの予測因子
(i)てんかんの薬物コントロール率
発作の種類と薬物コントロール率（sillanpaa, 1993） アンヘドニック発作ほぼ100％.強直間代発作（GTCS）59％〜98％.運動部分発作54％.複雑部分発作（CPS）42％.West症候群40％〜50％.Lennox-Gastaut症候群20〜40％.混合型発作33％である。仮に.AEDによる治療が良好であるとして.てんかんの薬物コントロール率を60％とすると.上記の後者の5つのタイプはすべて難治性てんかんを発症する可能性が高いと考えられます。
てんかんの発生部位と薬物コントロール率（Semah, 1998）は.側頭葉てんかんでは20％（HSのない側頭葉てんかんでは31％.HSのある側頭葉てんかんでは10％.HS.脳の発達奇形.多発性葉状障害など他の部位の病的変化を併発する側頭葉てんかんではわずか3％）である。頭頂葉てんかんは33％.後頭葉てんかんは35％.前頭葉てんかんは37％であった。このことから.側頭葉てんかんは難治性てんかんの中で最も多く.HSが難治性を引き起こす主な決定因子であることがわかりました。
3. 神経画像から示唆された脳構造異常の原因と薬剤制御率 脳卒中後てんかん54％.血管奇形50％.腫瘍46％.頭部外傷30％.皮質異形成24％.HS11％.重複病変3％.MRI正常42％である。別の並行研究では.部分発作患者のてんかんの薬物制御率は.HS42％.皮質異形成54％.皮質萎縮55％.皮質グリオーシス57％.原発腫瘍60％.脳梗塞67％.であった。
58%でMRIは正常であった。
(B）難治性てんかんの高危険因子
難治性」を示す部分発作の高危険因子は以下の通りです。(1）後天性脳損傷.（2）神経学的障害.（3）精神遅滞.（4）発症年齢が早い.（5）発作型.または複数の発作型を併せ持つ.などです。また.West症候群.Lennox-Gastaut症候群.複雑部分発作.強直間代性複合発作 Semahは部分てんかんの予後因子について多変量回帰分析を行い.Kwanは.てんかん患者の中には.疾患の経過とともに進展するというよりも.疾患の初期から難治性の臨床特徴を示す患者がいることを示唆しました。これらの患者様は.脳の構造的な異常.治療前の発作が20回以上.最初のAEDが効かないなど.疾患の初期に何らかの「難治性」の臨床的特徴を示しています。薬剤抵抗性の高いてんかんは.HSや脳の発達奇形を示唆することが多く.これらの患者さんのうち.2剤目のAEDに切り替えて効果があったのは14％で.両剤の併用で効果があったのは3％にとどまりました。おそらく血液脳関門薬物トランスポーターの発現の違いにより.AEDはてんかん原性病巣へのアクセスが制限され.神経毒性濃度に達するまで所望の効果を発揮することが困難であると考えられる。
乳児けいれん（＝ウエスト症候群）やレノックス・ガストー症候群（LGS）の予後についても.Rantala（1999）により研究されています。そのデータによると.乳児けいれんでは23％～54％がLGSに発展し.一方LGSでは20％～36％が乳児けいれんの既往がありました。小児けいれんとLGSの両方に脳疾患を有する患者様の予後は悪く.一方.LGSに移行した症例がない隠微な小児けいれんでは予後が良好であることが示されています。症候性小児けいれんの87％.症候性LGSの全てに先天性または遺伝性の欠陥があり.脳奇形.進行性脳症.染色体異常.異なる症候群を生じていると言われています。
IV. 難治性てんかんの診断・治療戦略
(i) 診断戦略
1. 発作？偽発作？併発？
2. 発作の種類と症候群分類は？
3. 明確な病因や誘因は見つかるか？
4. 薬剤の選択.投与量.血中濃度.副作用は？患者のコンプライアンスはどうか？
(B)治療方針
医学的な難治性因子を除外し.使用可能な薬剤をより合理的に使用する。
1. AEDの11の評価基準
複数の作用機序.理想的な薬物動態特性.薬物相互作用が小さい.抗てんかん作用のスペクトルが広い.血中濃度検査が簡便.安全性が良好で特異な体性反応がない.鎮静作用がない.神経心理学的影響が少ない.催奇形性がない.長期副作用がない.医師が使用しやすい。
2. 薬剤の適用戦略
1剤目のAEDが最大耐用量に達し.血中濃度が治療域にあるにもかかわらず.発作が部分的にしかコントロールできない場合は.ポリファーマシーを検討し.2剤目の単独療法を選択するより1剤追加した方が効果的な場合がある（1剤目と異なる作用機序のAEDを選択または追加.代謝性相互作用が小さい.副作用が小さいなど）。2剤目で完全に発作が抑制される場合は.6ヶ月間発作が完全に消失した後に1剤目をゆっくり休薬することも検討し.発作の有無を慎重に記録する。どちらの薬剤も発作を完全に抑制しない場合.診断を再評価し.手術の適応かどうか.2種類以上の薬剤が必要かどうかを検討する必要があります。
CBZは小児の特定の全般発作を増悪させ.VGBはミオクロニー発作を増悪させ.PHT.CBZ.GBPは青年のミオクロニーてんかんを増悪させ.特にPHTとCBZはLennox-Gastaut症候群の特定のタイプの発作を増悪させるとする証拠が存在する。VPAとTPMの組み合わせが良いとされていますが.VPAはTPMの存在下で高アンモニア血症や高アンモニア性脳症を引き起こしやすく.突然の意識障害.局所神経症状や兆候.発作頻度の増加などが現れるという症例報告もあります。脳症の用量依存的でない作用機序としては.（i）グルタミン合成の低下と腎アンモニア産生の増加.（ii）アミノメチルリン酸合成酵素の阻害.（iii）カルニチンの利用低下により肝のアンモニア代謝が低下すること.が考えられる。この合併症は.通常.本剤の投与中止後.数日から数週間のうちに回復する。
結論として.新規発症のてんかんには単剤療法を優先し.単剤療法では完全なコントロールが得られないことが多い難治性てんかんには.異なるメカニズムを持つ薬剤を巧みに応用することで.より良い結果をもたらす可能性があります。
注）ガバペンチン（GBP）.バルプロ酸（VPA）.ラモトリギン（LTG）.チアガビン（TGB）.カルバマゼピン（CBZ）.フェニトイン（PHT）.フェルバマート（FBM）.トピラマート（TPM）.アミノグルテニド（VGB）.フェノ バルビタール（PB