多発性骨髄腫（MM）は一般的な血液腫瘍であり.MM患者の個別化治療は臨床血液学者にとって課題となっています。 米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）は現在.MM 患者の全体的な治療戦略に基づいて.造血幹細胞移植に適する患者と適さない患者に分類しています。国際骨髄移植レジストリの 2008 年のデータでは.MM は現在毎年最も移植が完了している悪性血液新生物で.そのうちの約 90%が自家造血幹/前駆細胞移植です( MM移植の適応は.患者の年齢.臓器機能.およびフィットネスの状態の組み合わせに基づいています。 MMに対する造血幹細胞移植に適した患者さんの治療プロセスの主な構成要素は.導入療法の選択.移植のタイミング.適切な幹細胞移植様式の適用.移植後の維持療法です。 本論文では.造血幹細胞移植 MM 患者に適切な個別治療の決定についてのみ論じます。 北京301病院血液内科 黄文栄（Huang Wenrong
移植前の導入療法レジメンの選択
導入療法の効果は.その後の自家造血幹細胞移植の効果に直接影響します。ボローニャ96年の臨床試験では.導入療法が奏効した場合のCR/nCR率は.単回および二回AHSCTでそれぞれ52%および73%であるのに対し.導入療法が奏効しなかった場合のCR/nCR率は単回AHSCTでわずか11%および二回AHSCTで12%であることが証明されました。 したがって.造血幹細胞移植 MM 患者に適した導入療法レジメンは.以下の目標を達成する必要がありま す：疾患の迅速な制御と最大寛解への努力.可能な限り疾患関連障害（例えば.腎不全）の回復.治療 副作用の最小化.早期疾患死の減少.幹細胞収集の中断の最小化。
造血幹細胞移植に適した導入療法レジメンは.患者の状態.腫瘍のリスク.治療レジメンの3つの要素の組み合わせに基づいて選択されるべきである。 患者要因には.患者の年齢.身体的状態.MM に関連する合併症.併発する疾患などの主要な要因が含まれる。 腫瘍因子には.MM の予後に関連する細胞遺伝学的リスク因子の層別化と腫瘍負荷が含まれます。マヨ メディカルセンターは.細胞遺伝学的プロファイルに基づいて.活動性 MM を高リスク群.中リスク群.標準 リスク群に分類します。高リスク群は.17p 欠損.t（14；16）.t（14；20）.中リスク群は.t（4；14）.13 欠損.亜二倍性.標準リスク群は.以下を特徴としていま す。 超2倍体.t(11;14).t(6;14)。 t(4;14) や Del13 などの遺伝子異常を有する MM 細胞は.サルブタモールなどの抗血管新生 剤の効果が低く.サルブタモールにデキサメタゾンを併用した t(4;14) 異常 MM 患者の CR/nCR 率はわずか 8.5% と 12%.ボルテゾミブの併用によりそれぞれ 40%と 39% に上昇したが.ボルテゾミブは改善していない。 Del 17pMM 患者の導入寛解率。 近年.サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブなどの薬剤の使用により.MMの導入療法の奏効率は著しく向上し.初期のVAD.M2レジメンではVGPR率が20％未満でしたが.ボルテゾミブとサリドマイド.デキサメタゾンの併用ではほぼ70％となり.ボルテゾミブとレナリドミド.デキサメタゾンの併用RVDレジメンでは最大で80％にも達しました。 . MM 患者の大多数は自家造血幹細胞移植を受けるため.移植準備の整った MM 患者に対する導入 レジメンの選択は.患者因子.腫瘍の特徴.レジメン自体の有効性に加え.レジメンが幹細胞の質に与える影響 を考慮する必要があります。 幹細胞に影響を与えるマーファランなどのアルキル化剤に加え.新薬レナリドマイドの適用も幹細胞に累積的な毒性を与える可能性があります。 レナリドマイドを投与されているMM患者は.最初の投与から6ヶ月以内に自己幹細胞を採取することが望まれます。現在の臨床研究では.MM患者の幹細胞採取に対するサリドマイドとボルテゾミブの有意な影響は見つかっていません。 造血幹細胞移植を受けた MM 患者に対する導入療法として.NCCN 2010 は主にボルテゾミブ. デキサメタゾン.アドリアマイシン.サリドマイド.レナリドマイドの併用を推奨しています。
造血幹細胞移植のタイミング
Fermand JPらは.導入療法で良好な治療成績を得た後に自家造血幹細胞移植を行う早期移植は.進行後の後期移植よりも望ましいと報告しています。 全生存期間（OS）は早期自家造血幹細胞移植で64.6ヶ月.後期移植で64ヶ月であり.早期移植と後期移植の間に有意差はなかったが.移植関連死亡率（TRM）は早期移植で9％.後期移植で14％.症状や治療関連毒性のない生存期間は早期移植が後期移植に比べ有意に長いことがわかった。 欧州骨髄移植登録（EBMT）[8]は.減量同種造血幹細胞移植（RIC allo-HSCT）を受けた多発性骨髄腫患者は.初回寛解時に移植された場合.非初回寛解時に移植された場合よりもOSおよび無増悪生存（PFS）が著しく優れていたと報告した。 病後1年以内に RIC allo-HSCT を受けた MM 患者は.病後1年以降に移植された MM 患者に比べて.OS と PFS が有意に長く.TRM が有意に少なかったです。 したがって.自家造血幹細胞移植と同種造血幹細胞移植のいずれを検討するにしても.MM患者の病勢が導入療法でコントロールされた後.できるだけ早く実施する必要があります。
造血幹細胞移植の方法の選択
MMの治療に使用できる造血幹細胞移植は.主に4種類あります：単回自家造血幹細胞移植（AHSCT）.二回自家造血幹細胞移植（DAHSCT）.単回自家造血幹細胞移植連続減量同種造血幹細胞移植（AHSCT＋RIC同種造血幹細胞）.透明骨髄同種造血幹細胞移植（MAC同種造血幹細胞移植）です。 HCT）です。 移植手段の選択は.患者の年齢.身体的状態.腫瘍のリスク層別化.治療効果.ドナーの状態などの様々な要因に基づいて行う必要があります。
単発の自家造血幹細胞移植IFM90試験では.MM患者に対して.AHSCTは通常量の化学療法単独よりも.治療奏効率.OSおよびPFSの両面で有意に優れていることが報告されました。 従って.AHSCT は.65～75 歳以下の.自活可能で臓器機能に重大な障害がない MM 患者において.患者の生存期間を延ばし.QOL を改善するために推奨されます。 MM患者の治療後の奏効の深さは進行までの時間と密接に関係しているため.一部の学者は.AHSCTによる前治療の強度を上げることで治療に対する奏効の深さを高め.患者の移植成績を改善しようとしています。 しかし.Moreau Pら [9] は.AHSCTにおいてマファランと全身放射線治療（TBI）を併用しても寛解率は上昇せず.患者のOSとEFSはかえって低下することを明らかにした。 また.他の血液腫瘍移植の前治療法として一般的に用いられているBU/CYは.マーファラン200と比較して有効性が上がらず.BU/CY群ではマーファラン200と比較して生存率が有意に低いことがわかりました。 したがって.現在.AHSCTの前治療法としてマーファラン200mg/m2が受け入れられています。 最近の研究では.以前のボルテゾミブ投与中に神経毒性などの重篤な副作用を経験していない患者さんであれば.前処置レジメンにマルファランとボルテゾミブを併用することで.AHSCTの有効性が著しく向上することが示されています。 したがって.適切な MM 患者には.マルファランとボルテゾミブの併用による AHSCT の前処置レジメンが考慮され得ます。
AHSCT に適した MM 患者における二重自家造血幹細胞移植の必要性は.最初の移植の結果によ って決定されるべきです。 その結果.自家造血幹細胞二重移植（DAHSCT）が移植型多発性骨髄腫の患者さんに対する標準治療と考えられていた。 しかし.二重自家造血幹細胞移植と単回自家造血幹細胞移植の有効性を層別解析したところ.MM患者が最初の移植で非常に良好な部分奏効（VGPR）を得られなかった場合.2回目の移植で寛解の程度を高め.生存上の優位性を得る必要があり.7年OSは単回AHSCTで11%からDAHSCTで43%に向上し.MM患者がVGPRを達成した場合 MM 患者が最初の移植で VGPR 以上を達成した場合.2 回目の移植からオンデマンドで寛解と生存利益をそれ以上増加させることはでき ません。 その後.Bologna 96 臨床試験でも.DAHSCT の総合効果は単回の自家造血幹細胞移植よりも有意に優れていたものの.最初の移植後に nCR または CR 以上になった MM 患者さんは.2 回目の自家造血幹細胞移植の恩恵を受けられないことが確認され ました。 したがって.2007年以降.NCCNガイドラインでは.自家造血幹細胞移植に適した患者に対して.最初の移植でVGPR以上の転帰が得られない場合は2回目の自家造血幹細胞移植を推奨し.最初の移植でVGPR以上の転帰が得られた場合は2回目の自家造血幹細胞移植は推奨しないとしている。 Desikan KRら[11]は.DAHSCT患者の2回目移植の前処理レジメンを比較し.マーファラン200mg/m2に加え.全身放射線治療（TBI）やシクロホスファミド（Cy）による前処理の強度を上げても完全寛解率は向上せず.むしろ前処理毒性の増加によりOSとEFSが大幅に減少し.OSとEFSの中央値はMEL群76ヶ月.61ヶ月.MEL+TBI群25ヶ月.15ヶ月となったこと 群ではそれぞれ25ヶ月と15ヶ月.MEL+Cy群では39ヶ月と27ヶ月であった。 したがって.2回目の造血幹細胞移植を受けるMM患者の前処置レジメンは.引き続きMarfalan 200mg/m2が適切です。
単回自家造血幹細胞移植と低用量同種造血幹細胞移植（AHSCT +RIC allo-HCT） MM患者に対する主な移植法は自家造血幹細胞移植ですが.AHSCTではMMは治癒せず.患者は10年以内に生命に関わる疾患進行をすることがほとんどです。 Bruno Bらは.65歳未満のMM患者を.HLA適合同胞ドナーの有無と患者の希望に基づいて2群に分け.一方は自家造血幹細胞二重移植（DAHSCT）を.他方はHLA適合同胞ドナーの前処置量を減らした自家造血幹細胞単回移植を行うことを明らかにしました。 TRMは両群間に有意差はなく.DAHSCT群ではCR率26％.PR63％.AHSCT+RIC Allo-HSCT群ではCR率55％.PR31％.疾患関連死亡はDAHSCT群がAHSCT+RIC Allo-HSCT群に比べ有意に多かった。 また.PETHEMA臨床試験では.AHSCT+RIC Allo-HSCT群はDAHSCT群より有意にCR率が高く.AHSCT+RIC Allo-HSCT群はDAHSCT群より有意にCR率が高かったことが確認されました。 HSCT群はDAHSCT群に比べ有意にCR率が高く.AHSCT+RIC Allo-HSCT群もDAHSCT群に比べPFSが高かった。 RIC Allo-HSCT を受けた MM 患者に関する欧州骨髄移植レジストリ（EBMT）のデータによると.メリーランド または抗リンパ球グロブリン（ATG）を含む前治療レジメンは予後不良因子であり.メリーランドで前治療した患者 の 3 年 OS がメリーランドのない患者より有意に低く（18%対 47%）.ATG で前治療した患者の 3 年 OS が ATG のない 患者より有意に低いことが示されています( RIC Allo-HSCT を受ける MM 患者の前治療レジメンは.マルファランとフルダラビンの併用が望ましいとされた。
MM患者において.AHSCT+RIC Allo-HSCT群はDAHSCTと比較して寛解率が向上し.生存率も改善したが.RIC Allo-HSCT移植後の疾患再発・進行率はMAC Allo-HSCTに比べ有意に高かった。Allo-HSCTでは.長期無病生存率はRIC Allo-HSCTよりもMAC Allo-HSCTで良好であり.急性および慢性GVHDの発生率はMAC Allo-HSCTとRIC Allo-HSCTで有意差はなかった。 自家造血幹細胞移植と比較して.MAC Allo-HSCTは再発率も有意に低く.PFSも有意に高く.特に興味深いのは.MAC Allo-HSCT群が移植5年後の生存率でプラトー優位性を示したことである。 したがって.MAC Allo-HSCTは.比較的若い患者（例：45歳未満の患者）.高リスクの予後不良グループに属する腫瘍を持つ患者.HLA適合同胞ドナーを持つ患者に対して検討する価値があります。 しかし.MAC Allo-HSCTを受けるMM患者の移植関連死亡率（TRM）は高く.1年TRMは40％近くあります。 TRMは移植技術や支持療法の改善により減少しましたが.MAC Allo-HSCTを受けるMM患者の克服すべき大きな問題点として残されています。 従って.MAC Allo-HSCT は.MM の治療において慎重に使用する必要があります。 MAC Allo-HSCT に適した MM 患者に対して.Hunter HM ら[16]は.前治療法である Mel/TBI が Cy/TBI より優れていると報告している。前治療法である Mel/TBI 群の CR率は 64.7% .5 年病期再発・進行率は 36.7% に対して.前治療法の Cy/TBI 群は CR率が 47.2% .5 年病期再発・進行率は 36.7% であった。 進行率は80.8％でした。
自家造血幹細胞移植後の維持療法について
TT1 の臨床試験では.AHSCT 後に 3 年間持続的な寛解を維持できた患者の生存期間中央値は 6.4 年であったが.AHSCT 後に寛解を得た患者の生存期間中央値は疾患進行後 1.8 年のみであった。 同様に.TT2 臨床試験では.AHSCT 後 3 年間持続的な寛解を維持した患者さんは.寛解後に病勢が進行した患者さんより有意に生存率が高いことが確認されました（p＜0.0001）。 したがって.移植後のMM患者を維持療法によっていかに持続的な寛解状態に保つかは.現在も注目されている分野である。 インターフェロンは初期には維持療法として使用されていましたが.ほとんどの研究で.維持療法としてのインターフェロンは患者の予後を著しく改善するものではないと結論づけられています。 現在.維持療法として使用されているより確実な薬剤はサリドマイドで.MM患者の全生存期間と無病生存期間を有意に延長させるものです。 維持療法として新薬のレナリドミドとボルテゾミブを用いたより多くの臨床試験が必要です。
概要
自家造血幹細胞／前駆細胞移植は現在.MM移植の主要な手段であり.従来の化学療法よりも著しく有効です。一方.自家造血幹細胞移植は.ほぼ必然的に最終的に疾患の再発または進行につながり.MMを治癒させる手段にはまだ至っていません。 同種造血幹細胞移植は理論的にはMMを治癒する可能性がありますが.移植関連死亡率と疾患再発が依然として重要な問題であり.ドナーの利用可能性に制限されています。 造血幹細胞移植に適した MM 患者の場合.エビデンスに基づく医学と患者の個別状況に基づいて個別化された 治療法が選択された場合にのみ.患者の利益は最大化されると思われます。