1.定義と分類 原因不明熱（FUO）とは.1961年に海外の学者によって紹介された臨床概念で.3週間以上続く発熱で.体温が38.3℃以上のものが数回あり.少なくとも1週間の集中検査を行っても診断がつかないものと定義されます。 この厳密な定義では.一般的な発熱と自己限定的な発熱は除外されます。 一部の学者は.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染や好中球減少症の増加など.医学の進歩に伴って変化した疾患を含めるために.発熱の定義をより包括的にするべきだとし.他の学者は.定義の変更はFUOの診断と治療に不利になると主張しています。 その後.FUOは.病因の疑いに基づいて.古典的（FUOの以前の基準を満たす症例を含み.これらの以前は健康だった患者の動的評価に重点を置く）.医学的由来.免疫不全.HIV関連の4カテゴリーに分類されています。 FUOは種類によって特徴が異なり.鑑別診断や診断方法も異なります。 中国では.1998年の発熱性疾患に関する全国シンポジウムで.FUOは2〜3週間以上発熱が続き.体温が38.5℃以上で.詳しい病歴.身体検査.ルーチン検査を行っても明確に診断がつかない人と定義されました。 また.体温が37.5℃を超え.発熱が2週間以上続くものはFUOに分類すべきとする意見もあります。 現在.多くの研究者は.臨床の場でより適用しやすいという理由から.古典的な外国人のFUOの定義を好んでいます。 2.原因不明の発熱の診断 FUOの診断がついたら.積極的に原因を追求する必要があります。 FUOは.その病因によって4つに分類されます。 しかし.FUOの臨床症状は特徴的でないことが多く.日常的な臨床検査も非特異的であるため.FUOの診断は常に臨床的に困難な問題でした。 診断には.完全で包括的な病歴と注意深い身体検査が特に重要です。 (1)病歴 発熱の種類や程度.咳.痰.悪寒.吐き気.嘔吐.腹痛.関節・筋肉痛.皮疹などの随伴症状について詳しく質問し.包括的に問診すること。 さらに.食事.便通.体重の変化などの一般的な状態.過去の診断や治療とその効果.結核や腫瘍の既往歴などをお聞きします。 個人歴には.ペットの飼育歴.感染地域での居住歴.遺伝性熱性疾患の家族歴を含める必要があります。 病歴は.潜在的な診断の手がかり（PDC）を提供するために採取する必要があります。 誤診の多くは.詳細な病歴の聴取と体系的な検査の欠如の結果である。 (2) 身体検査は.疑わしい兆候がないか.体のすべての部分を注意深く徹底的に調べることに重点を置くべきである。 限局性リンパ節腫脹.甲状腺腫.側頭動脈圧痛.心雑音などの陽性所見は.リンパ腫.リンパ節結核.甲状腺炎.側頭動脈炎.感染性心内膜炎の診断に有用であると考えられます。 特に皮膚.粘膜.リンパ系に注意して.陽性反応を発見するために検査を繰り返す必要がある場合もあります。 腹部の触診では.肝臓や脾臓などの臓器の腫大や腫瘤の有無に特に注意が必要である。FUOの患者では.発見された異常徴候の半分以上がPDCによる予備診断の材料となり得る。 (3) 補助的検査 FUOの臨床診断の際には.包括的で綿密な病歴聴取と身体検査によってPDCを発見できることが多く.適切な補助的検査の結果と組み合わせて.それに応じた目標となる補助的検査を行うことで.ほとんどのFUO患者に対して確定診断に至ることができます。 発熱を主症状とし.臓器障害を明確に反映する徴候や症状を欠く患者においては.補助的な検査が診断や鑑別診断にいっそう重要である。 FUOの初期診断では.血液.尿.便.肝機能.血沈.細菌培養などをルーチンに行い.そこからFUOの原因を分類する手がかりを探ります。 さらなる検査は侵襲的であったり.高価であったりすることが多いので.やみくもに行うべきではありません。 PPD検査は簡単で安価であり.非常に経済的なスクリーニング方法である。 FUOの患者さんで.陽性反応が知られていないすべての患者さんに行うべきですが.検査結果が陽性でも活動性結核疾患の存在を証明するものではありません。 胸部画像は.感染症.膠原線維症.悪性腫瘍のスクリーニングに有用である。 最初の検査で発熱の原因がはっきりしない場合は.血清検査.超音波検査.CT.MRI.核医学などの特殊な検査が行われます。 腹部および骨盤の超音波またはCTは.初期所見に基づきFUOの診断において推奨される場合があり.腹部または骨盤の膿瘍や悪性腫瘍などのFUOの一般的原因を除外する上で貴重である。 それでも診断が確定しない場合は.MRIや放射性核種による画像診断が選択されることがあります。 核種スキャンは.CTでは定義できない炎症性病変や腫瘍性病変を検出することができます。 内視鏡検査では.炎症性腸疾患やサルコイドーシスを診断することができます。 腰椎穿刺.骨吸引.肝生検.リンパ節生検などの侵襲的検査は.臨床症状が強く示唆される場合.または他のすべての検査が無効な場合にのみ検討されます。 様々な補助的検査を積極的に精緻化しても原因が見つからないFUO患者の約8〜20％は.一時的に経過観察し.必要に応じて診断的治療を検討することがあります。 診断的治療は.原因のさらなる特定を損なうことなく.より可能性の高い原因に応じて選択的に行い.治療薬は.高い特異性.明確な有効性と安全性.適切な用量を.経過を通じて選択し.特別な理由なく任意に変更しないようにする必要があります。 血液検査：病原因子.特に感染症に対する体の反応状態を反映します。 白血球増加は通常好中球増加であり.急性敗血症感染症.ある種のウイルス感染症（伝染性単核球症）.悪性腫瘍などで見られる。極度の白血球増加は白血病および白血病様反応で見られる。 ほとんどのウイルス感染症では.白血球の増加はありません。 白血球減少は.特定の感染症（腸チフス.パラチフス.マラリア.ウイルス性肝炎.サルモネラ菌感染症など）.非白血病または亜白血病.顆粒球減少症.悪性組織球症などでみられます。 好酸球は寄生虫感染症.アレルギー性疾患.ある種の血液疾患で見られ.好酸球減少は腸チフスやパラチフスで見られ.好酸球がない場合は腸チフスの診断の有力な裏付けになります。 リンパ球増加は.伝染性単核球症（大量の不均一なリンパ球を伴う）.リンパ球性白血病.ある種の慢性感染症で見られるものです。 単球増加は亜急性感染性心内膜炎.チフス.マラリア.活動性結核で見られ.単球性白血病では単球の著しい増加.ナイーブな原始単球の存在が認められる。 血沈：血沈上昇の主な原因は.血漿中のフィブリノーゲン.グロブリンの増加.アルブミンの減少です。 血沈は.急性時兆候の一つとして.炎症.結合組織病.悪性腫瘍.重症肝疾患.貧血などで最もよく見られるものである。 急性感染後30時間経過すると.血沈が上昇し始めることがあり.回復するまで正常値を保つことが多い。 慢性低体温症の患者において.他のすべての検査が正常であるにもかかわらず.血沈が上昇している場合.その原因は機能的でないことが多く.特に結核や悪性腫瘍などの病気が隠れている可能性があることを示唆しています。 血沈は結核やリウマチの活動性を判断するのに良い参考となる。 C反応性蛋白：特定の疾患の過程で血液中に現れる特異的な糖蛋白で.化膿性炎症.組織壊死.悪性腫瘍.結合組織病.リウマチ熱の活動期など様々な組織で陽性となることが知られています。 急性ウイルス感染症では.CRPは陰性であることが多く.細菌性炎症とウイルス性感染症の鑑別に役立つとされています。 結論として.感染性発熱と非感染性発熱を区別し.組織損傷の程度を判断し.炎症性疾患の活動性を確認することが重要である。 血清酵素検査：γ-グルタミルトランスフェラーゼ.アルカリホスファターゼは閉塞性黄疸と肝細胞癌で有意に増加する。 関節リウマチ.強皮症.全身性エリテマトーデスなどの結合組織病では.酵素活性が高くないか.わずかに上昇するだけなので.この2つの酵素を検査することで.多発性筋炎や皮膚筋炎と他の結合組織病との鑑別を行うことができます。 血液・尿培養：敗血症や尿路感染症の診断に役立てるため.他の局所症状を伴わない原因不明の発熱を有する患者には.血液・尿培養をルーチンに実施すべきである。 実際には，FUO患者のほとんどが入院前に抗菌薬投与を受けているため，細菌培養の陽性率が低下し，診断が困難になっている． 感染性心内膜炎では.血液培養が陽性であることが決定的な診断価値となり.抗生物質の選択の指針となる。 尿培養は.培養結果に影響を与える検体の汚染を避けるため.中段尿採取法に厳密に則って採取する必要があります。 リウマチの免疫学的検査：免疫グロブリン.血清補体.リウマトイド因子.抗核抗体プロファイル.抗好中球細胞質抗体（ANCA）.抗基底膜抗体などは.自己免疫疾患が疑われる場合に実施する必要があります。 抗連鎖球菌ヘモリシン “0 “価の上昇は.最近の溶血性連鎖球菌感染を示し.リウマチ熱の指標となる可能性があります。 感染症関連の病理検査と血清抗体検査：後天性免疫不全症候群（AIDS）疑いの抗HIV抗体検査。 ウイルスに対する抗体検査.特にサイトメガロウイルスとEBVは.ウイルス感染症の診断に有用です。 マイコプラズマ.クラミジア.レジオネラなどの非定型病原体の抗体検査は.診断に有用である。 抗体検査の場合.発症初期と回復期の抗体価の変化がより診断しやすいとされています。 甲状腺機能検査.甲状腺自己抗体検査：甲状腺機能亢進症や甲状腺炎が疑われる場合に実施します。 腫瘍マーカー：悪性腫瘍が疑われる発熱患者には.関連する腫瘍マーカーを検査することがある。 その他：高熱の患者さんでは.アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇など肝機能の異常が見られることがありますが.通常は熱が下がると正常に戻ります。 ウイルス性肝炎熱では.肝機能が著しく異常となり.アラニンアミノトランスフェラーゼが著しく上昇することがあります。 フェスター反応は腸チフスやパラチフスの診断に用いることができる。 2.検査方法 X線検査：胸部正面および側面X線写真は.肺炎.結核.肺膿瘍.肺の悪性腫瘍の診断に有用である。 骨格レントゲン写真では.敗血症性骨髄炎などの疾患を除外することができます。 腹部・骨盤の強調CT：腹部や骨盤にできた膿瘍や腫瘍を発見することができます。 心エコー：心臓弁膜症.先天性心血管奇形.人工弁置換術の患者さんで.1週間以上の原因不明の発熱があり.不規則な発熱が多い場合は.細菌性心内膜炎の可能性を喚起する必要があります。 貧血.末梢塞栓症.心雑音の有無を検討する必要がある。 直ちに血液培養と経胸壁または食道心エコー検査を行う必要があります。 心臓弁に細菌の増殖が見つかれば.診断は確定します。 経食道心臓超音波検査は.胸壁や肺からの干渉を避け.より小さな叢（1mm未満）を検出できるため.診断に優れています。 両下肢の血管のドップラー検査：両下肢の深部静脈に血栓があるかどうかを検出することができます。 MRI：全身性血管炎によるFUOの診断に有用である。 大動脈炎の病変は.大動脈弓とその分枝に最も多く見られ.次いで下行大動脈.腹部大動脈.腎動脈が多い。 MRIは.患部の動脈の壁に病変や水腫を映し出すことができ.病勢が活発かどうかを判断するのに役立ちます。 放射性核種を用いた画像診断：放射性核種を用いた画像診断では.病変の形態が変化する前の早い段階で.局所的な病理組織の変化を検出することができます。 病変の位置や数を示すことができ.臨床的に疑われない部位の病変を発見する診断になります。 一般的には67Gaスキャン.インジウム標識白血球.99mTcスキャンなどが用いられ.体内の感染部位や炎症部位がわかり.FUOの診断に役立つとされています。 近年.FUOの診断において.放射性18フッ素標識フルオロデオキシグルコースポジトロン断層法（18F-FDG PET）やポジトロン断層法（PET/CT）の役割が重要になっている。 18F-FDGはグルコース消費の多い組織に取り込まれ.悪性組織に蓄積するほか.感染症.炎症.自己免疫.腫瘍などでも蓄積しうる。 肉芽腫性病変。 標識血球と比較して.18F-FDG PETは診断疾患のスペクトルが広く.67Gaスキャンよりも感度が高い。 18F-FDG PETは炎症による発熱を除外するための陰性的中率が高いようである。 限られた数の研究から.18F-FDG PET画像はFUO患者の25-69％において最終診断に有用であり.おそらくFUO診断の第二選択手段の中心となることが期待されます。 非感染性炎症性疾患では.18F-FDG PETは.大血管炎.炎症性腸疾患.結節性疾患.無痛性亜急性甲状腺炎の診断に有用である。 新生物が原因のFUO患者様では.18F-FDG PETはホジキン病.進行性非ホジキンリンパ腫.大腸がん.肉腫の診断に役立ちます。FUO患者様の診断において.将来的には他の画像検査に代わる可能性があります。