多発性骨髄腫は.血液系の悪性腫瘍の中で最も一般的なものの一つです。 近年.多発性骨髄腫の診断.治療.効果判定は.有効性を向上させた新薬の登場により.急速に進歩しています。 そこで.中国医師会血液専門分会は.中国全土から専門家を招集し.本ガイドラインを作成しました。
多発性骨髄腫は.骨髄中のクローン性形質細胞が異常増殖し.モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片（M蛋白）を分泌し.関連する臓器・組織障害（ROTI）を引き起こす形質細胞の悪性増殖性疾患であります。 一般的な臨床症状としては.骨痛.貧血.腎不全.感染症などが挙げられます。
臨床症状 多発性骨髄腫の最も一般的な症状は.貧血.腎不全.感染症または骨破壊に伴う症状である。 一般的なものは
1.骨格症状：骨痛.限局性腫瘤.病的骨折.麻痺を伴うことがある。
免疫力の低下：細菌性肺炎や尿路感染症の再発.敗血症.帯状疱疹を伴うウイルス感染症がよくみられる。
貧血：正球性正常色性貧血.まれに白血球減少及び／又は血小板減少を伴うことがある。
4.高カルシウム血症：嘔吐.脱力感.錯乱.多尿又は便秘。
5.腎障害：軽鎖尿細管性腎症は.腎不全の最も一般的な原因である。
6.高粘度症候群：めまい.立ちくらみ.目のかすみ.耳鳴りなどがあり.突然の意識障害.手指のしびれ.冠状動脈の血液供給不足.慢性心不全などが起こることがあります。 また.コールドグロブリンをM成分として持つ患者もおり.微小循環障害やレイノー現象を引き起こす。
その他：アミロイド病変のある方は.舌肥大.耳下腺肥大.心肥大.下痢・便秘.肝・脾臓肥大.末梢神経障害などが見られ.進行すると出血傾向も見られるようになります。
骨髄腫に関連した臓器または組織の損傷（ROTI） 血清カルシウムが正常上限値 0,25 mmol/L [1 mg/dL] を超える.または 2,8 mmol/L [11,5 mg/dL] 超で補正した血中カルシウム値の増加
腎障害 血中クレアチニン 176,8 μmol/L [2mg/dL]以上
貧血 ヘモグロビン 100g/L 未満または 20g/L 以上正常値以下 骨破壊 溶骨性損傷または圧迫骨折を伴う骨粗鬆症 その他の症候性高粘度.アミロイドーシス.細菌感染の再発（2 回／年以上） III. 診断基準.型別.病期.鑑別診断 （a）.診断 1.
組織生検で形質細胞腫の存在が証明される.または骨髄塗抹検査で形質細胞が30％以上.しばしば形態学的変化を伴う。
モノクローナル免疫グロブリン（M蛋白）：IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L, 尿中のモノクローンKまたはλ軽鎖>1g/24時間.アミロイドーシスを除外すること。
二次基準。
(i)骨髄検査：形質細胞10％～30％。
(ii) モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片が存在するが.上記の基準以下であること。
レントゲン上.溶骨性障害および/または広範な骨粗鬆症がある。
正常な免疫グロブリン量の減少：IgM＜0.5g/L.IgA＜1.0g/L.IgG＜6.0g/L。
MMは.以下の条件のいずれかを満たす場合に診断されます。
一次基準①＋②.または一次基準①＋二次基準②③④のいずれか.または二次基準②＋二次基準①④のいずれか.または二次基準①②＋二次基準③④のいずれか。
2. 最低限の診断基準（以下のうち 2 つを満たす） ①骨髄悪性形質細胞が 10%以上または 10%未満であるがクローンが確認され.かつ/または 形質細胞腫に対する生検を行い.血清または尿中にモノクローナル M タンパクが存在すること；M タンパクが検出されない場合.骨髄悪性形質細胞が 30%以上 または形質細胞腫に対する生検 ②骨髄腫に関連した臓器機能障害（少なくとも一つ.詳細は表 1 参照） 【他の種類の診断基準 また.まれに末端臓器障害が発生し.治療が必要となる場合があります。 これらの臓器の損傷が骨髄腫と関連していることが確認された場合.骨髄腫の診断に使用されることもある】。］
3.症候性MMの診断基準。
MMの診断基準を満たす。
ROTI の有無。
4.無症候性MMの診断基準。
MMの診断基準に合致している。
ROTI の徴候・症状がないこと。
(ii) タイプ分け 異常免疫グロブリン増加のタイプにより.以下の8つのタイプに分類される。
IgG.IgA.IgD.IgM.IgE.軽鎖.バイクローナル.非分泌型。 軽鎖の種類によってκ型とλ型に分けられる。
(iii) 病期分類 Durie-Salmon病期分類と国際病期分類（ISS）がある。
ISS病期分類 ISS病期分類基準 生存期間中央値（月） I β2-MG＜3, 5mg/Lおよびアルブミン≧35g/L；62II I期およびIII期に該当しない全患者45III β2-MG≧5, 5mg/L。
29Durie-Salmon staging system staging Durie-Salmon staging criteria I ヘモグロビン >l00g/L 血清カルシウム値 ≦3,0mmol/L [12mg/dL].
骨格 X 線検査：骨格正常または孤立性骨形質細胞腫 血清骨髄腫蛋白産生量低下 IgG <50g/L IgA <30g/L ベンゼドリン <4g/24h 腫瘍細胞数 <0, 6x1012/m2 体表面積 II ステージ I および III を満たさない全患者 腫瘍細胞数 0, 6-1, 2x1012/m2 体表面積 III 血色素量 <85%) g/L 血清カルシウム >3, 0 mmol/L [12 mg/dL］
血清または尿中の骨髄腫蛋白産生率が非常に高い IgG > 70 g/L IgA > 50 g/L Benzedrine > 12 g/24h 骨格検査での溶骨性病変 > 3 腫瘍細胞数 > 1, 2×1012/m2 体表面積 サブタイプ基準 A 腎機能正常（血清クレアチニン値 < 176, 8 mol/L [2 mg/dL] B 腎機能異常（血清クレアチニン値 ≥ 1, 2 mg/m2 体表面積 176,8 mol/L [2 mg/dL]) (d) 鑑別診断：反応性形質細胞症（RP）.原発性マクログロブリン血症（WM）.転移性癌の溶骨性病変.その他M蛋白を呈することがある疾患：意義不明の単クローン性ガンマ症（MGUS）.軽鎖アミロイド症.孤立性形質細胞腫（骨または髄外）等。 非ホジキンリンパ腫.慢性リンパ性白血病。
1.反応性形質細胞症（reactive plasmacytosis）。
(1) 原疾患の有無：慢性炎症.腸チフス.全身性エリテマトーデス.肝硬変.転移性癌など (2) 血漿細胞が30％以下で形態的異常がない (3) 免疫表現型：反応性血漿細胞はCD38＋CD56-.MMはCD38＋CD56＋ (4) M蛋白同定：モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片がない (5) 細胞化学染色：血漿細胞の酸性ホスファターゼがない。 と5’ヌクレオチダーゼ反応はほとんどが陰性または弱陽性.MM患者はすべて陽性.（6）IgH遺伝子のクローン性再配列は陰性。
原発性マクログロブリン血症（Waldenström “sマクログロブリン血症.WM） 2．
(i) 血液中のIgM型免疫グロブリンが単クローン性に増加し.他の免疫グロブリンは正常または軽度に抑制されていること。
2画像：X線検査で骨粗鬆症が見られることは少なく.溶骨性病変は極めてまれである。
(iii) 形質細胞の形態：リンパ球と形質細胞様リンパ球が骨髄に多く存在します。 リンパ節.肝臓.脾臓の生検では.びまん性の高分化型または血漿様リンパ球性リンパ腫が示唆される。
免疫表現型：ほとんどがIgM+.IgD-.CD19+.CD20+.CD22+.CD5-.CD10-.CD23-である。
3.転移性癌の溶骨性病変。
安静時や夜間に明らかな骨痛がある ②血清アルカリフォスファターゼが上昇することが多い ③骨形成性の症状を伴うことが多く.溶骨欠損周辺の骨密度が増加する ④骨髄塗抹や生検でがん細胞の積層が見られる ⑤ほとんどの患者さんが原発巣を発見できるが.中には原発巣が発見できない患者さんもいる。
4.意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）の診断基準（以下のうち3つを満たす）：①血中M蛋白30g/L未満.②骨髄クローン性プラズマ細胞10％未満.③ROTI.他のB細胞増殖性疾患または軽鎖関連アミロイドーシス.他の軽鎖・重鎖・免疫鎖関連組織障害ではないこと。 (iii) ROTI.他のB細胞増殖性疾患.軽鎖関連アミロイドーシス.他の軽鎖.重鎖.免疫グロブリン関連組織損傷がないこと。
5.孤立性形質細胞腫（骨または髄外）の診断基準（以下の基準のうち 3 つを満たす）： (i) 生検により単一部位の単クローン性形質細胞腫と確認され.原発巣以外に X 線.MRI および/または FDG PET で陽性所見がなく.血清および/または尿中の M タンパク濃度が低 い。 (ii) 多部位の骨髄吸引塗抹または骨生検で形質細胞数が正常で.フローサイト法または PCR によりクローン増殖の証拠 が得られない。 (iii) 骨髄腫に伴う臓器機能障害等の所見がないこと。
III.治療効果の判定基準：詳細は付属書Ⅰを参照。
IV.治療 （a）治療の原則 1.無症候性骨髄腫または D-S ステージ I の患者は.3 ヶ月ごとに観察・検討することが可能である。
2.症状のある MM.または症状はないが骨髄腫に関連した性器障害を発症した骨髄腫患者は.早期に 治療する必要があります。
3.自家幹細胞移植に適した65歳以下の方は.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避けた方がよい。
4.臨床試験に適している方は.臨床試験への参加を検討すること。
(ii) 症状のあるMMまたはD-SステージII以上の患者に対する治療（化学療法レジメンの詳細は付属書II参照） 1.導入療法：血清免疫グロブリン定量およびM蛋白定量.血球数.BUN.クレアチニン.血液カルシウム.骨髄吸引（臨床的に適応があれば骨髄生検を繰り返す）を導入療法中は月1回繰り返す.血清遊離軽鎖検査は推奨（新しい骨痛部位が発生しない場合 (新たな骨痛部位が生じない場合.または骨痛の程度が増加した場合は.6ヶ月以上かけてX線写真.MRI.PET/CTを繰り返す)。 一般に.化学療法レジメンは3～4コース（より早期の新しいレジメンも含む）で有効性を評価し.病勢がプラトーになるまでレジメンを継続することがあります。
65歳以下または自家幹細胞移植に適する場合：以下のいずれかのレジメンを用いて4コースの治療を行うか.4コース未満でPR以上が得られた場合には.幹細胞動員採取を行うことがあります。 リスクの高い患者さんには.予防的に抗凝固療法を行うことがあります。
スラッシュ；VAD±T（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン±サリドマイド） スラッシュ；TD（サリドマイド＋デキサメタゾン） スラッシュ；BD（ボルテゾミブ＋デキサメタゾン） スラッシュ；PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン） DVD（リポソームアドリアマイシン＋ビンクリスチン＋デキサメタゾン） スラッシュ；BTD (ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン） 年齢65歳以上.または自家幹細胞移植に適さず.血中Cr≧176mmol/Lを併発：PR以上が達成されるまで以下のいずれかの選択肢を選択する。
VAD（アドリアマイシン＋デキサメタゾン＋ビンクリスチン） ・Oslash ・TD（サリドマイド＋デキサメタゾン） ・Oslash ・PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン） ・DVD（リポソームアドリアマイシン＋ビンクリスチン＋デキサメタゾン） 65 歳以上または自己幹細胞移植に不適で血液 Cr176mmol/L 以下の場合： 上記レジメンに加え.下記レジメンが適用される。 また.PR以降を達成するまでは.以下のいずれかのオプションが利用可能です。
MP（マフラン＋プレドニゾン） ②M2（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋カプサイシン＋マフラン＋プレドニゾン） ③MPV（マフラン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ） ④MPT（マフラン＋デキサメタゾン＋サリドマイド） ②原発耐性MMに対する治療 ①PR以上が得られるなら未実施のレジメンに変更する。 化学療法後の MM 再発の治療 ①寛解後 6 ヶ月以内に再発した場合は.これまで使用していなかった新しいレジメンに切り替える ②寛解後 6 ヶ月を超えて再発した場合は.寛解を誘発するための元のレジメンを試し.効果がない場合はこれまで使用していなかった新しいレジメンに切り替える ③条件が整えば.幹細胞移植（自家.同種移植）を行う。 移植後の再発 (i)同種移植後の再発：新薬を含む未使用のレジメンでドナーリンパ球を注入する (ii)自家幹細胞移植後の再発：新薬を含む未使用のレジメンを使用する.同種造血幹細胞移植を検討できる.4.移植後の再発：新薬を含む既往のレジメンを使用する。 自家造血幹細胞移植を受けた患者は.VGPR以上を達成した後に治療すること。 自家造血幹細胞移植を受けた患者は.VGPR 以上を達成した後に治療する。QN 50-200mg/d とプレドニゾン 50mg/d, QOD およびインターフェロン 3MU, QOD の併用が可能である。
維持期でROTIの証拠がない場合.上記の指標を1年目は3ヶ月ごと.2年目は6ヶ月ごとに見直す。
自家造血幹細胞移植 ①自家造血幹細胞移植は.有効な化学療法を3～4コース行った後に行うことが多い。自家造血幹細胞移植が可能な患者では.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避けること。
(ii) 最初の自家幹細胞移植後にVGPR未満となった患者は.2回目の自家幹細胞移植を受けることができ.これは通常最初の移植から6ヶ月以内に行われる。
(iii) 1回目の自家幹細胞移植後にVGPR以上を獲得した患者には.経過観察や維持療法を行うか.2回目の自家幹細胞移植を試みることができるが.必ずしも有益ではない。
6.多発性骨髄腫患者に対する同種幹細胞移植は.自家減量前処置法で行うことができる。自家減量前処置法による同種幹細胞移植は.通常.自家幹細胞移植後6ヶ月以内に行われる。
透明骨髄性同種幹細胞移植は.より若い患者さんでも実施可能で.難治性再発の患者さんによく使用されます。
7.支持療法：化学療法に基づく骨疾患の治療 ①ビスフォスフォネート系薬剤の経口または静脈内投与：クロドロン酸二ナトリウム.パミドロン酸二ナトリウム.ゾレドロン酸.イバンドロン酸などを使用する。 静脈内投与製剤は.注入時間を厳密に管理し.使用前後の腎機能のモニタリングに留意して使用する。 総使用期間は2年を超えないものとし.2年経過後も骨障害の活動性が認められる場合には.断続的に使用することができる。 パミドロネート二ナトリウムやゾレドロン酸は，顎骨壊死や腎障害を悪化させることがある。 長管骨の病的骨折や脊髄を圧迫する脊椎骨折では，外科的治療が可能であり，症状のある脊椎圧迫骨折ではkyphoplastyが可能。 激しい痛みでは，鎮痛効果がない場合は局所低線量放射線療法を行い，幹細胞採取前には全身放射線療法は避けた方がよい。
高カルシウム血症：①水分補給と利尿：2000～3000ml/日の水分補給.1500ml/日以上の尿量を維持 ②ビスフォスフォネートの使用 ③グルココルチコイドとカルシトニンの使用。
貧血：エリスロポエチン投与が考慮される場合がある。
腎不全：①水分補給と利尿.尿酸生成の抑制と尿酸排泄の促進.②腎不全の場合は積極的な透析.③非ステロイド性消炎鎮痛剤の使用は慎重に.④静脈内腎盂造影は避けること。
感染症：あらゆる種類の感染症を積極的に.免疫抑制の原則に従って治療する。
高粘度：症候性高粘度症候群の患者さんには.血漿交換を行うことができます。
V. 予後 MM の自然経過は非常に不均一であり.生存期間中央値は約 3-4 年.中には 10 年以上生存する患者 もいます。 MM に影響を与える予後因子には.年齢.CRP 値.骨髄形質細胞浸潤の程度.Durie-Salmon 臨床病期（腎機能を含む）.および ISS 病期が含まれます。 細胞遺伝学的変化は.MM における有効性と生存の重要な決定要因である。 蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（FISH）により.t（4；14）.t（14；16）. del（17p）.および 13q-が間期的に検出された高リスク MM も高リスク因子である。 さらに.形質細胞分化の程度.循環形質細胞数.血清乳酸脱水素酵素（LDH）値はすべて.MM 生存 の独立した予後因子です。パフォーマンスステータス（PS）は.MM 生存の強い予測因子であると思われ ます。