手足口病（HFMD）は.エンテロウイルスによって引き起こされ.主に5歳以下の小児が消化管や呼吸器を介して感染する一般的な急性感染症です。 HFMDの主な原因はエンテロウイルス71（EV71）とコクサッキーウイルスA16（CA16）で.EV71の感染が重症患者の主な原因となっています。 ほとんどの子どもは予後良好ですが.重症例は主に3歳未満に見られ.脳炎.脳脊髄炎.肺水腫.循環虚脱を合併することがあります。 脳幹脳炎が発症すると.死亡率が著しく上昇し.有効な治療法がないのが現状です。 1997年にマレーシアで発生したHFMDでは35例（88％）が神経原性肺水腫で死亡し，1998年に台湾で発生したHFMDまたはヘルペス性咽頭炎では，主死因が神経原性肺水腫であった． 1998年に台湾で発生したHFMDまたは咽頭ヘルペスでは.神経障害に続発する肺水腫や肺出血が主な死因でしたが.2008年以降.HFMDが一部で流行し.肺水腫.肺出血.心肺不全に合併する脳幹脳炎が主な死因となっています。 急性肺水腫と肺出血の小児は通常.心臓と肺は正常で.脳組織からウイルスが分離できるが.肺組織はウイルス量が少なく.心筋は明らかな炎症反応がないか.わずかに単核球が浸潤している程度である。 HFMDで死亡した14例の小児の剖検では.脳.特に脳幹の損傷が認められ.11例では肺水腫または肺出血があり.14例すべてで肺胞に多量のピンクの泡が見られた。 このプレゼンテーションは.インフルエンザH1N1 2009に続発した肺水腫と肺出血の患者の肺組織の病理とは異なっていた。 EV 71は.主に脳幹を攻撃し.脳幹脳炎.脳脊髄炎.無菌性髄膜炎.ポリオ様症候群などの神経病変を引き起こす高度な神経栄養型ウイルスである。 FUらは.神経原性肺水腫と心不全の小児を模擬した猫モデルを用いて.血中カテコールアミン濃度の著しい上昇が肺水腫と 肺水腫と心不全の発症の主なメカニズムは.筆者らによって確認された。 また.我々の著者らは.HFMDのすべてのステージの小児でカテコールアミンレベルが上昇し.ステージ1および2よりもステージ3および4でより顕著に増加することを示した。 したがって.この病気のメカニズムは.全身の血管収縮に続いて.血管収縮メディエーターに反応して循環抵抗が増大し.左心室血液量が相対的に減少することにより.肺循環がうっ血し.肺毛細血管床の有効ろ過圧が急上昇して肺組織の間質空間に大量の液体が貯留し.肺水腫と肺出血が起こるというのが.ほとんどの学者の一致した意見である。 しかし.侵襲的血行動態観察では.体内および肺循環の血管抵抗の有意な増加は認められず.肺毛細管静水圧の上昇よりも.肺血管透過性の上昇により肺水腫に至る急性呼吸促迫症候群に近い状態ではないかと考えられています。 肺水腫患者では.肺組織において誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）mRNAの発現が増加しており.iNOSは一酸化窒素（NO）の合成を触媒して.肺微小循環系の透過性を高め.肺毛細血管のろ過係数を増加させて.肺水腫を増大させる。 EV71感染によるNPEは.iNOSとNOが関連している可能性があります。 心肺機能が低下した患者さんへの点滴投与は.肺水腫を増加させることが多いため.血管作動薬を用いて血圧を安定させ.水分摂取を制限することが徐々に行われるようになってきました。 むしろ.中心静脈圧.心機能.侵襲的動脈圧に応じた循環液量のモニタリングに基づく心肺機能不全患者の管理に対する段階的アプローチは.従来の戦略に比べて心肺機能不全を併発した患者の罹患率と死亡率を著しく低下させるが.心肺機能不全のない神経障害のみの患者の予後には影響を及ぼさない。 2.1.抗ウイルス療法 EV71に感染したラットにおいて.in vitroおよびin vivoの試験で.死亡率.罹患率.麻痺などの後遺症の発生率が低下し.抗EV71効果が確認されたと報告されているものがあります。 中国の臨床医は.発熱や発疹の期間を短縮するためにリバビリンを漢方薬と併用する傾向がありますが.重症の手足口病に対するリバビリンの有効性に関する報告はあまりありません。 ある研究では.試験ラットのインターフェロン誘導剤によってα-インターフェロンが増加し.それによってEV71の複製が抑制され.それに伴って試験ラットの死亡率も減少し.α-インターフェロンの保護効果が実証されました。 しかし.インターフェロンのウイルス抑制効果は満足できるものではありませんでした。 インターフェロン制御因子9（IRF9）は.インターフェロンのシグナル伝達経路上で重要な制御因子であり.EV71がコードする3CプロテアーゼはIRF9を切断することができ.これがインターフェロンの抗EV71効果が低い理由の1つと思われます。 一方.もともとヒトライノウイルスによる風邪の治療薬として開発されたウイルス性3Cプロテアーゼ阻害剤であるAG7088は.EV71を阻害することが確認されています。AG7088をベースにした抗ウイルス剤Rupintrivirは.EV71の3Cプロテアーゼ活性を阻害し.ウイルスの複製を抑制することが確認されています。 ウイルス感染症の重症例では，主にSIRSから合併症が生じることがあるため，重症例を避けるためには抗ウイルス剤の投与を早期に行う必要があるが，重症例の多くは心肺に関与しており，抗ウイルス剤の適正使用については，今後臨床的に議論する必要がある． 重症例では肺水腫や脳浮腫がいつ発生してもおかしくないため.中国のガイドラインや専門家は.安定した血圧を維持しながら水分摂取をコントロールし.中心静脈圧（cvP）や侵襲的動脈圧（ABP）.パルスインデックス連続心拍出量モニター（PICCO）を用いて水分補給の目安にすることを勧めています。 頭蓋内圧亢進は.神経病変のある患者には.マンニトールやグリセロールフルクトース.脱水や頭蓋内圧低下のための利尿剤.血液コロイド浸透圧を高め脳浮腫を抑えるためのヒトアルブミンなどを投与して積極的にコントロールする必要がある。 ショック発症後は生理食塩水による蘇生が推奨され.それでも改善しない場合はコロイド液による蘇生が可能です。 また.新しいPALS（Paediatric Advanced Life Support）のコンセプトでは.ヒトアルブミンが生理食塩水に比べ腎臓や他の臓器の障害を増やすことなくショック状態の患者の罹患率と死亡率を減らすことから.ショック初期には晶質液を.ショックの進行期や晶質液による蘇生が無効な場合にはヒトアルブミンやその他のコロイド液を投与することがサポートされています。 2.3.グルココルチコイド療法。 病気の経過に炎症因子が重要な役割を果たすため.炎症反応を抑制することで理論的に病態を改善することができる。 グルココルチコイドは.肺水腫の微小血管透過性の低下.肺胞表面活性物質の合成・分泌促進.肺胞表面張力の低下.吸収促進をもたらし.また脳浮腫を有効に予防・制御し肺水腫-脳浮腫の悪循環を断つことが可能である。 中国の学者による研究では.EV71によるHFMDの重症患者は副腎機能障害を起こしやすく.死亡したHFMDの小児は生存群に比べ副腎機能障害を起こす割合が高いことが分かっています。国内の治療経験からも.重症例への大量ショック療法の適用が予後改善に有益であることが示唆されています。 しかし.グルココルチコイドの投与は.EV71感染症の重症例における臨床症状の緩和には有効ではなく.白血球.血糖値.血小板の有意な減少をもたらさないことが示唆されている。 2009年に発生したインフルエンザA（H1N1）を合併したARDS患者において.ホルモン療法の早期投与は患者にとって有益ではなく.肺感染症を発症しやすく.機械換気が長引くと結論付けた研究がある。 2.4. 免疫グロブリン点滴静注用 これまでのHFMDの発生では.免疫グロブリンの使用により.神経や心肺に病変のある重症例では死亡率が低下し.予後が改善することが示されています。 肺水腫と神経機能障害を併発した患者にヒト免疫グロブリンを静脈内投与すると.サイトカインレベルが有意に低下することが示されており.HFMDの重症患者の治療メカニズムと考えられるが.免疫グロブリンの有効性はエビデンスレベルが低く.議論のあるところである。 免疫グロブリンは.感染症患者の炎症メディエーターの放出を抑制し.炎症反応を抑え.敗血症患者の予後を改善することが示唆されていますが.2011年の大規模研究で.免疫グロブリン療法は重症感染症の新生児に効果がないことが示されました。 免疫グロブリンの高用量投与（1g/kg.d）は.臨床症状を速やかに改善し.疾患の経過を短縮し.進行を停止させ.重大な合併症の発生を抑制することができます。 2.5.呼吸補助療法：気道を確保し.酸素を投与する。 呼吸器系の機能不全の場合 速やかに気管挿管を行い.陽圧人工呼吸を行う。 全身呼吸補助の適応は.呼吸リズムの変化（無呼吸.複式吸気.嗚咽様呼吸.ため息様酸素呼吸）.体温と無関係な呼吸数の増加.静かな時間の浅い遅い呼吸.頻繁な痙攣.眼振.人工呼吸器補助換気段階.血液ガスやX線胸部所見により人工呼吸器のパラメータを随時調整する必要があります。 肺水腫や肺出血の兆候がある場合は.肺胞滲出を抑制するためにPEEPを上げる必要があります。 実際には.PEEPは12～18cmH20またはそれ以上に達することがあり.酸素飽和度が93%以上で.気道にピンク色の分泌物がないことが一般的に臨床上適切とされています。 この原則に従って.Kang Jらは神経原性肺水腫を合併したHFMD16例を治療し.12例が改善（2例は改善後.多臓器不全のため治療を断念）.4例が死亡（25％）したと報告した。 2.6 血管作動薬治療：うっ血性心不全の治療薬として.ホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノンが選択されている。 交感神経の調節に影響を与えることにより.心拍数を遅くして症状を改善させることができる。 また.別の後方視的研究により.ミルリノン投与群では未投与群に比べ頻脈が改善し死亡率が低下したこと.急性期および後期フォローアップ期間においてミルリノン投与群は対照群に比べ生存率が有意に良好であったことから.ミルリノンは心機能改善に有効な正強心薬であると結論付けました。 白血球.血小板.インターロイキン13（IL-13）の血漿濃度がミルリノン投与後に低下することが確認され.ミルリノンが免疫調節作用を有する可能性も示唆された。 心肺相で心拍数が増加し.血圧が上昇している患者さんに対して.中国の一部の医師は.ミルリノンとニトロプルシドナトリウムを併用することで.ミルリノン単独と比較して心拍数と血圧値を大幅に下げ.駆出率および左心拍出量を増加させることに成功しました。 心肺機能不全期の低血圧発症後の低血圧発症に対して.専門家のコンセンサスではドブタミン.エピネフリン.ノルエピネフリンが推奨されていますが.低血圧発症前に例えばドブタミンを使用しても低血圧発症を予防できないことが研究で明らかにされています。 2012 Save Sepsis Campaignガイドラインでは.敗血症患者の心不全に望ましい強心剤としてドブタミンを依然として挙げているが.新しいメタ分析では.ドブタミンは心筋の酸素消費量を増加させ.重症心不全患者の死亡リスクを高めると指摘されている。 研究により.上記の血管作動薬は.手足疾患における心肺機能不全の低血圧期における血圧維持には有効でないと結論づけられている。 上記の血管作動薬が無効な患者には.心不全患者の治療に広く用いられている新しい陽性強心薬のレボシメンダンが考慮されることがあります。 45の無作為化比較臨床試験のメタアナリシスでは.レボシメンダンはプラセボやドブタミンと比較して.重症心不全患者の死亡率や入院期間を減少させることが示されました。 それにもかかわらず.レボシメンダンが重症HFMDの患者さんの治療に用いられたという国内外での報告はありません。 2.7.その他：重症患者22例中9例は昏睡状態が続いたため血液浄化を行い.重感染患者1例（11.1%）が死亡.血液浄化を行わなかった13例では4例（30.8%）が死亡したことから.重症HFMDにおいて血液浄化により炎症メディエーターや有害物質を除去すると.ある程度子どもの状態悪化や死亡率の低下が期待でき.その関連として.以下のことが考えられた。 これは.血中の炎症性メディエーターの減少に関係していると思われます。 血漿交換によるサイトカインレベルの低下が患者の予後を改善し.ウイルス感染後の「サイトカインストーム」を伴う重症患者の治療に新たな治療アイデアを提供したのです。 血漿交換によるサイトカインレベルの低減は患者の予後を改善し.ウイルス感染後のサイトカインストームを伴う重症患者の治療に新しい治療概念を提供した。中国のHFMDガイドラインや専門家のコンセンサスでは.HFMDの重症例に対する血液希釈療法は推奨されていませんが.2012年の小児科専門家のコンセンサスでは.血液希釈療法は炎症および抗炎症メディエーターの濃度を有効に調整し炎症反応をダウンレギュレートすることができると述べられています。 今後.重症のHFMD症例に対する血液浄化療法の報告が増えると思われます。 体外式膜酸素供給装置ECMOは.成人では多くの心肺機能不全患者の治療に成功しており.小児のARDSにも使用されつつある。 専門家のコンセンサスでは.EV71感染症の重症例が人工呼吸.血管作動薬.輸液療法で改善しない場合にECMOを検討すべきと勧告されているが.国内外ではそのような治療例の報告がない。 予後 大部分の小児は神経損傷から回復するにつれて回復するが.少数の重症例では後遺症が残ることがある。 無菌性髄膜炎を発症した小児の長期追跡調査は良好であるが.脳炎.ポリオ様麻痺.脳脊髄炎などの重度の神経学的合併症を有する対照群の3％に対し.20％は注意欠陥多動性障害に似た症状を有すると報告されている。 運動失調は.段階的な治療戦略によって死亡率が有意に低下したにもかかわらず.中等度の神経障害を有するHFMD患者の10％.重度の合併症を有する生存者の3分の2に見られる後遺症であった。 別の研究では，重度の神経学的合併症を有する小児を 2.9 年（1.0～7.4 年）追跡した結果，神経原性心肺機能不全患者 28 例中 18 例（64%）に残存肢の衰えと筋萎縮があり，17 例（61%）が経鼻栄養，16 例（57%）が長期呼吸支援を必要としました． 神経学的発達の遅れは.神経学的障害のみの患者の5％.心肺不全を併発した小児の75％にみられた。