1.はじめに
初期の国内報告では.脳転移は頭蓋内腫瘍の3.5～10％に過ぎないとされていましたが[1].近年.海外の報告では.脳転移の発生率は原発性脳腫瘍の4～5倍と高く.人の健康を脅かす重要な病気になっていることが指摘されています[2]。 そのため.脳転移の治療計画を最適化することは.患者さんの生存期間を延長し.生存の質を向上させるために重要なことなのです。 最近.米国神経外科学会（American Association of Neurological Surgeons）の
米国神経外科学会（AANS）と米国神経外科学会（CNS）腫瘍学合同部会は.このほど脳転移の治療に関するマイクロサージェリー.定位手術.放射線治療.薬物療法の専門家の会議を開催しました。 2010 AANS/CNS Evidence-Based Guidelines for the Treatment of Brain Metastases（以下.ガイドライン）は.Medlineなどのデータベースを用いて.1990年から2008年.さらに1970年にさかのぼり.関連文献の系統的レビューに基づいて作成されたものです。 このガイドラインは8つのセクションに分かれており.新規に診断された脳転移の管理における全脳放射線療法.外科的切除.定位放射線手術.化学療法の役割.再発・進行性脳転移の治療.予防的抗てんかん薬の使用.ホルモン療法.新規治療法の使用について述べています[2-3]。 本ガイドラインは.脳転移の標準的な治療法として参考となるものであり.以下にその内容を説明します。
2.ガイドラインにおけるエビデンスの分類と推奨の強さ
2.1 証拠の出所は3つのカテゴリーに分けられる ①カテゴリーI 1つ以上の十分にデザインされた無作為化対照臨床試験またはメタアナリシスによって提供される証拠 ②十分にデザインされた臨床観察および同時対照によって提供される証拠 ③カテゴリー III 専門家の意見.事例研究または過去の対照研究 [3]．
2.2 勧告の強さは3種類ある ①積極的推奨（レベル1）臨床的信頼性が高く.普遍的に受け入れられる治療原則 ②推奨採用（レベル2）臨床的信頼性が高い治療法や技術 ③注意喚起（レベル3）臨床結果が不確実な治療戦略 [3].
3.ガイドラインの詳細
3.1 新たに診断された脳転移の治療における全脳放射線治療の役割
3.1.1 適応症 主に外科的切除に適した成人の新規診断の孤立性脳転移に適用されるが.本ガイドラインの推奨は.放射線療法に比較的感受性が高い小 細胞肺癌.白血病.リンパ腫.胚細胞腫瘍.多発性骨髄腫には適用しない [4]．
3.1.2 外科的切除 + 全脳照射（WBRT）は.WBRT単独よりも優れており.初期転移の制御および腫瘍の全体的な制御の改善という点でも外科的切除単独よりも優れている（クラスI証拠） [4]． ガイドラインでは.全身機能状態が良好で（セルフケア.50％以下のベッドレスト）.頭蓋外病変が限定的な患者には外科的切除＋術後WBRTを積極的に推奨しているが.機能状態スコアが不良な患者.進行がん.多発性脳転移（クラス1）では.外科的切除＋WBRTの根拠は十分でない［4］。
3.1.3 生体内等価線量（例えば.39Gy/10回）と比較した「標準」WBRTの線量/分割（30Gy/10回）間には.生存期間中央値.局所腫瘍制御.または神経認知機能の変化において有意差はない（クラスI証拠） [4]．
3.1.4 腫瘍の病理学的タイプに基づいてWBRTの線量/分割レジメンを選択する必要性についての証拠は不十分である [4]。
3.2.新規に診断された脳転移の治療における外科的切除の役割
3.2.1 適応症 新規に診断され.外科的切除に適した成人の孤立性脳転移[5]。
3.2.2 外科的切除＋WBRT は.原発転移部位と脳全体の病変制御の両面で.外科的切除単独より優れている [5] （Grade 1）。
3.2.3 外科的切除 + WBRT と定位放射線手術 (SRS) ± WBRT はいずれも.患者の生存率が本質的に等しく.有効な治療戦略である。 しかし.直径3cmを超える腫瘍で.著しい占拠作用（正中線のずれ1cm以上）がある場合のSRSの有効性は証明されていない（グレード2）[5]。 ガイドラインでは.孤立性脳転移を有する患者において.遠隔隔壁に新たな転移が確認された時点で速やかに救済的なSRSを行えば.患者の機能と生存を改善するという観点から.SRS単独は外科的切除＋WBRTと同等であるとされています（グレード3）[5]。
3.2.4 国内での経験 一部の著者は.2cmを超える病変の脳転移では.手術の適応があれば手術を優先すべきであると述べている [6]． これは.（1）脳転移の多くは灰白質と白質の接合部にあり.浅くて手術がしやすく.合併症が少なく.術後の回復が早い.（2）多発性病変でも責任病巣が隣接していれば開頭手術で一度に切除を検討できる.（3）手術療法は患者の寿命を延ばしQOLを高めるだけでなく.転移が初発した患者の病理診断を明確にし.原発巣を推定して誘導できる.などが理由としてあげられます。 (3)外科的治療は.転移が最初に現れた患者の生命予後を延長し.生活の質を改善するだけでなく.病理診断を明確にすることにより.原発巣を推測し.体系的な総合治療の指針となる[6]。 他の著者は.外科的に孤立性脳転移を切除した102例のレトロスペクティブ分析に基づき.予後改善に関連する因子として.年齢65歳未満.頭蓋外転移がない.原発巣の制御.患者のKPSスコア70以上.非小細胞肺がんの腫瘍病理.定位放射線手術などを示唆した [7]．
3.3 新たに診断された脳転移の治療におけるSRSの役割
3.3.1 適応症 成人において新たに診断された最大径3cm未満の固形脳転移で.占拠作用が軽度（正中線の移動が1cm未満）のもの [8]．
3.3.2 SRS+WBRT と WBRT 単独の比較により.以下のことが示された：(i) 脳転移が 1 つで KPS 70 点以上の患者では.SRS+WBRT 単独は WBRT 単独と比較して患者生存期間を有意に延長できた（グレード 1） (ii) 脳転移が 1～4 つで KPS 70 点以上の患者では.腫瘍の局所制御および患者の機能維持の点で SRS+WBRT 単独は WBRT 単独よりも優れていた (iii)脳転移が 1 つで SPS 70 点以上の患者では.WBRT 単独と比較して SRS+WBRTはより優れていた。 脳転移が 2～3 個の患者では.単発の SRS+WBRT は WBRT 単独に比べ患者生存期間を有意に延長した（グレード 2） ④脳転移が単発または多発で KPS＜70 の患者では.単発の SRS+WBRT は WBRT 単独より患者生存期間を延長した（グレード 3）[8] 。 -9].
3.3.3 SRS + WBRT は.患者の生存率の改善において SRS 単独と同等である（グレード 2）が.SRS + WBRT が遠隔再発を減少させるというクラス I の証拠がある。したがって.ガイドラインでは.局所および遠隔病変の再発の早期発見と迅速な改善治療を可能にするために.SRS のみで治療を受けた患者の定期的な監視を推奨する［8］。
3.3.4 外科切除+WBRTおよびSRS±WBRTはいずれも有効な治療戦略であり.両レジメンを受けた患者の生存率は同等である；しかしながら.大きな病変（3cm超）または著しい占拠作用（1cm超の正中線移動）を有する病変に対するSRSのエビデンスに基づく治療はない（レベル2） [8]．
3.3.5 SRS単独およびWBRT単独のいずれも.脳転移の治療に有効な戦略であるが.転移が3個未満の患者（グレード3）では.SRS単独がWBRTよりも生存期間の延長に優れている［8］。
3.3.6 国内での経験 Qian Weiら[10]は.Gamma Knifeで治療した脳転移780例の要約をもとに.①平均直径3cm未満.最大直径4cm未満の腫瘍の治療が適切.②大部分の患者は1セッションで治療でき.1セッションでは4病変までが適切.③直径2cm未満の転移は1セッションで6～8病変が可能.④転移数が多く腫瘍も大きくなると.治療できる病変が増える.ことを提言した。 (4) 転移病巣が多く.腫瘍量が多い患者には.治療を数回に分けて行うことができる。 (5) 治療前に頭蓋内圧亢進があるものは完全に禁忌とみなすことはできず.マンニトールとホルモン剤を同時に投与することが可能である。 Shen Guangjianら[11]は.デキサメタゾンとマンニトールの併用によく反応する脳転移では放射線手術がより有効であると結論付け.特に病理診断ができない症例の選択と予後の粗いながらも実用的な基準として提案した。
3.4 新たに診断された脳転移の治療における化学療法の役割
3.4.1 適応症 新規に診断された成人の脳転移に対して。ただし.化学療法に非常に感受性が高い胚細胞腫瘍の脳転移には.本ガイドラインの推奨は適用されない [12] 。
3.4.2 WBRT対化学療法 このガイドでは.カルボプラチン.クロロエチルニトロソウレア.テガフール.テモゾロミドを使用して実施された4つのクラスI臨床試験のすべてが.WBRT後の化学療法のルーチン適用は患者の生存期間の延長に有用ではなく.推奨できないことを示している [12] と指摘している。 しかしながら.本ガイドラインは.個別化治療レジメンを開発する際に.以下の2点に留意する必要があることも強調している：第1に.これまでに収集されたデータの大部分は非小細胞肺癌および乳癌に限られているため.他の病態の腫瘍がWBRT+化学療法レジメンから利益を得ることを除外することはできない；第2に.いくつかの臨床試験では.特に非小細胞肺癌の患者においてWBRT時の化学療法の同時実施が奏功率を改善することを示している；第3に.WBRT時の化学療法が.特に非小細胞癌の患者においては.化学療法の有効性を示している。 したがって.この分野での臨床試験が奨励される[12]。
3.5. 再発・進行性脳転移に対する再治療
3.5.1 適応症 WBRT.外科的切除および/または放射線手術を受けた成人の再発/進行性脳転移.すなわち.初回 治療後に最初の部位および/または脳の他の部位で再発または増大した転移 [12]．
3.5.2 治療法の選択 ガイドラインでは.患者の一般的な機能状態.病変の範囲.原発がんの種類.転移の大きさと数.病変部位.および初期 治療法の効果（支持療法.外科的切除.比較的穏やかな化学療法レジメン.再放射線療法（WBRT および/または SRS）の選択など）に基づいて.個別に治療計画を策定することが推奨されています（レベル3） [13]-[13].
3.6 脳転移の管理における予防的抗てんかん療法の役割
3.6.1 適応症 てんかんの既往のない固形脳転移を有する成人患者[14]。
3.6.2 ガイドラインでは.このような患者に対する抗てんかん薬のルーチン的な使用は推奨されていない（グレード3）[14]。
3.7 脳転移の治療におけるホルモンの役割
3.7.1 適応症 脳転移と診断された成人[15]。
3.7.2 状況に応じたホルモン療法の選択 ①無症状の脳転移で占拠作用のない患者にはホルモン療法は必要ない。 (ii)コルチコステロイドは.占拠作用があるが症状が軽い場合に.症状の一時的な緩和のために慎重に検討される。 デキサメタゾンの推奨開始量は.4-8mg/日（グレード3）である。 (iii) 頭蓋内圧の上昇と脳浮腫に続発する重篤な症状を伴う脳転移に対しては.デキサメタゾンの16mg/d以上（グレード3）が推奨される[15]。
3.7.3 ホルモンの種類の選択 本ガイドラインでは.デキサメタゾンが最良の選択であるとされています（グレード3）。
3.7.4 ホルモン投与期間 長期間のホルモン投与による副作用を十分に理解した上で.個々の治療レジメンを作成す るべきであり.一般的には約2週間かけて漸減するか.症状のある人にはやや長くする（レベル3） [15]．
3.8. 脳転移における新しい治療法の役割
3.8.1 新規の放射線治療増感剤 プロスペクティブ無作為化比較試験の大規模サンプルのサブグループ解析の結果.モテキサフィン・ガ ドリニウム（MGd）の早期投与は放射線治療に対する感受性を高めることにより患者の神経症状の進 行を遅らせることが示されたが.ガイドラインはMGdのルーチン使用に関する証拠は十分ではない （レベル2）と考えている [16]．
3.8.2 間質内治療 新規または既存の間質内放射線療法.化学療法および/または他の間質内治療は.十分な証拠に基づく医学的根拠がないため.まださらに検討されていない [16]。
3.8.3 新規化学療法剤 テモゾロミドと全脳放射線療法の併用は.黒色腫の脳転移の治療に有効である（レベル2）［16.17］；テモゾロミドまたはフォテムスチンは.脳転移を有する一部の患者にも有効である（レベル3）［16］。
3.8.4 分子標的薬 ガイドラインでは.非小細胞肺癌の脳転移の治療に上皮成長因子受容体阻害剤ゲフィチニブ（gefitinib）を使用することが示唆されている（グレード3） [16]．
4.まとめ
近年.脳転移の発生率は増加傾向にあります。 その理由として.(1)環境要因の影響や高齢化社会の到来により.国民全体の腫瘍発生率が高まっていること.(2)医療の向上により腫瘍患者の寿命が延び.症候性脳転移が発生するまでの時間が十分に確保されていること.(3)画像診断技術の向上により無症状脳転移の発見率が高まっていること等が関係していると思われます。 全脳放射線治療.外科的切除.定位放射線手術.化学療法や新しい治療法の組み合わせは.患者の症状の緩和や生存期間の延長に積極的な役割を果たしているが[4-12, 16, 20]。
このガイドラインは.AANSとCNSの合同腫瘍学部会による文献の系統的レビューに基づいており.脳転移の個別化治療の重要な参考資料となるが.臨床現場での検証や改善が必要であろう。