脳転移（がん）は.腫瘍患者の罹患率および死亡率の主要な原因であり.腫瘍で死亡した患者の約25％が頭蓋内転移を有することが剖検により明らかにされている。 臨床研究によると.頭蓋内転移を起こした患者の2/3は生存期間中に症状が現れるとされており.乳がん患者の16～25％.肺がん患者の20～30％.メラノーマ患者の40～60％が脳転移を起こすとされています。 脳転移を有する患者さんの平均生存期間は4-6ヶ月です。 転移性脳腫瘍の発生率は高いが.その発生機序は未だ不明である。 北京天壇病院脳神経外科 姜 涛 高齢化が進み.肺がんの発生率が着実に増加し.腫瘍の治癒率がほとんど変わらなくなると.頭蓋内転移に伴う問題が多くなることが予想されます。 また.一部の臨床医は腫瘍に対してより積極的な治療を行っており.腫瘍患者の生存期間を延長させる一方で.頭蓋内転移の発生率を高めているのが現状です。 現在.臨床的には.手術.放射線治療.化学療法を併用することで.患者の生存期間を延ばすことができると考えられています。 根治可能な原発腫瘍の患者さんや.他部位からの転移のない単発性脳転移の患者さんが手術後に放射線治療を受けると.生存期間が有意に長く.局所再発率も低く.この併用療法が有効であることを示しています。 この併用療法は.放射線治療に一部抵抗性のある脳転移や頭蓋内転移の大きい患者さん.転移による頭蓋内出血で急激に病状が悪化した患者さんに適しています。 1.経動脈性転移 肺.乳房.消化管.腎臓などの内臓腫瘍から頭蓋骨への転移は.主に血液を介した転移である。 腫瘍細胞は肺の毛細血管を通り.頸動脈や椎骨動脈を通って脳に到達し.転移を形成するのです。 転移の多くは皮質下にあり.血管の少ない白質に豊富な灰白質を通して腫瘍細胞が塞栓されることで発生する。 2.リンパ系への転移 リンパ系を介した頭蓋内への腫瘍の転移はまれである。 原発巣の腫瘍細胞は.まず近くのリンパ節に転移し.その後.脳神経や脊髄神経の神経内膜を経由してリンパ系からくも膜下腔まで脳表面に広がると考えられています。 したがって.実際には経リンパ節-クモ膜下転移である。 この経路で頭蓋内に転移する脊髄腫瘍は.星細胞腫.多形膠芽腫.脳室性髄膜腫の頭蓋内移植に見られるように.ごくわずかである。 また.眼窩内腫瘍は視神経鞘に沿って頭蓋骨に侵入し.クモ膜下腔に沿って広がることもあります。 以前は.肺がんや腎臓がんの一部も椎骨静脈叢を経由して頭蓋内に転移すると考えられていたが.脳内転移の分布は静脈系と明確な関係がないことも指摘されている。 II.原発巣からの頭蓋内転移の分子生物学的基盤 脳転移したがん細胞は.まず血液脳関門に侵入し.侵入した悪性腫瘍細胞に対して血液脳関門内の内皮細胞が反応し.脳由来の遊走因子や中枢神経系由来の侵入因子が分泌され血液脳関門を突破.中枢神経系由来の生存・増殖因子が分泌されて悪性腫瘍細胞の脳転移が正常に行われるとわかっています。 NTなどのニューロトロフィンは.転移性癌の神経系への浸潤.特に浸潤初期の脳組織による悪性腫瘍細胞の拒絶反応に重要な役割を果たし.NTは浸潤した少数の悪性細胞の生存確保に大きな役割を担っています。 ニューロトロフィンは.NT依存性細胞による基底膜分解酵素の産生を介して.悪性腫瘍細胞が血液脳関門を突破することを可能にする。 侵入した悪性腫瘍細胞の膜表面でNT受容体の発現が増加し.悪性腫瘍細胞の浸潤と生存が促進される。 例えば.脳転移した悪性黒色腫細胞は.脳組織内の正常な細胞と同じようにNT（NGF.NT-3）を分泌する。 Tfのパラクライン産生は.脳転移においても重要な役割を果たしており.浸潤した悪性細胞は.膜表面の受容体の発現を増加させることにより.低濃度のTfに適応する。浸潤した悪性細胞もオートクライン因子と抑制因子を産生することにより.宿主内の悪性細胞の増殖.浸潤および生存を制御している。 合成されたパラクリン因子やサイトカインは.腫瘍を取り巻く正常な脳組織から分泌される神経栄養因子に影響を与える可能性があります。 例えば.メラノーマ脳転移巣の周囲の正常脳組織では.生検でNTの濃度が有意に高いことが示されています。 したがって.ある悪性腫瘍が脳に転移性癌を形成する能力は.腫瘍細胞のNTに対する反応能力.神経成長因子のパラクリン対オートクリン産生能力.その他の因子に依存することになる。 最近の研究から.脳転移性がんの発生・進展の制御にStat3ネットワークが関与していること.EGF受容体がStat3ネットワークを活性化し.転移性腫瘍の無秩序な付加.抗血管新生.浸潤性増殖をもたらすことが明らかになっています。 この現象の解明は.脳転移性腫瘍の標的治療に対する理論的根拠を与えるものである。 米国FDAは最近.乳がん転移に対するマイクロアレイ技術の臨床応用を承認し.乳がんから臨床転移の可能性を予測するための70の遺伝子チップをテストしています。 遺伝子発現プロファイリングとは.細胞内の全遺伝子の発現.すなわち細胞内の全mRNA発現プロファイルの総和を指す。 マイクロアレイとは.組織や細胞に由来するmRNAやcDNAを.高効率.高感度.高スループット.並列性といった遺伝子マイクロアレイの長所を利用して大規模に並列検出・解析するもので.その代表的なものは「マイクロアレイ」である。 プローブを混合してマイクロアレイ上の遺伝子とハイブリダイゼーションさせ.特定の蛍光波長でマイクロアレイをスキャンすることにより.異なる組織や細胞の遺伝子発現プロファイルを取得し.これらの異なる発現遺伝子をバイオインフォマティクスにより解析する。 遺伝子発現プロファイリングマイクロアレイは.ノーザンブロットやPCRなどの従来の手法と比較して.高効率.高感度.ハイスループット.並列化などの利点があり.表現型や疾患に関連する遺伝子をより包括的に研究でき.科学研究をより目的に沿って体系的に行うことができます。 遺伝子発現プロファイリングマイクロアレイを用いて.異なる組織や細胞での数千の遺伝子活性化パターンを得ることができ.バイオインフォーマティックスの結果を十分に活用することが可能である 1つの遺伝子には1つの病気」というパターンを打破し.病気の発生や発症を共に制御する遺伝子間の相互作用というネットワーク型のメカニズムを重視し.還元主義から系統主義へと発想を転換することで.総合的かつ系統的に病気の発症を研究することが可能になります。 このチップは.脳に発生する原発性腫瘍の予防的治療で.転移性脳腫瘍の治療に新しい診断と治療のアイデアを提供します。 III.脳転移の治療 頭蓋内転移の治療は.対照的な無作為化臨床データがなく.放射線療法.化学療法.手術などの異なる治療法の評価について客観的な結論を出すことが困難であるため.議論のあるところです。 頭蓋内転移の管理に関するほぼすべての文献は.主に.全身性疾患の病期.神経障害症状の程度.転移の数と位置.腫瘍細胞の種類または原発部位の放射線治療に対する感受性.および異なる治療法の併用など.いくつかの重要な要因の比較可能性が欠如しているため.制限されている。 それでも.外科的治療には.生存の質の向上や生存期間の延長など.ほとんどの患者さんにとってメリットがあります。 近年.早期診断の向上や悪性腫瘍の総合治療の進歩に伴い.頭蓋内転移に対して積極的な治療方針がとられる傾向にあります。 脳転移に有効な治療法は.原発性脳腫瘍と同じで.副腎皮質ホルモン.放射線治療.手術.化学療法があります。 脳転移に対する最適な治療法の選択には.局所病変だけでなく.患者さんの全身状態を完全に把握する必要があるため.原発性脳腫瘍の場合よりも時間がかかります。 頭蓋内転移の治療では.腫瘍の大きさ.位置.組織学的性質.患者さんの年齢.神経学的状態.全身状態.さらに頭蓋内転移の末梢転移の可能性.腫瘍の範囲.治療に対する腫瘍の潜在的反応性.初期治療による他の全身臓器への損傷の可能性が考慮されます。 脳転移患者の手術後の生存率に影響を与える要因としては.術前の神経学的状態.原発腫瘍から頭蓋内転移の発見までの時間間隔.そして最も重要なのは原発疾患の範囲であり.このグループの患者の主な死因は.神経学的以外の原発腫瘍の状態の範囲にあるためである。 術前評価として.胸部X線検査.骨.肝臓・脾臓の放射性核種検査が必要である。 また.転移の疑いや原発巣の残存をさらに確認するために.CTやMRIも必要です。 特に.手術適応の転移がある患者さんでは.術前の患者さんの厳密な画像検査や臨床検査が.手術方法を決定する上で非常に重要です。 二重線量のCT血管造影やMRI検査で.隠れた頭蓋内転移を発見できるかもしれません。 大規模な肺切除術を受ける患者や.肺毒性または心毒性を有する化学療法剤を用いた化学療法を受ける患者には.心肺機能の評価が必要である。 すべてのがん患者.特に化学療法を受けた患者や現在受けている患者においては.血液凝固時間をモニターする必要があります。 ほとんどの化学療法剤は骨髄機能の低下を予測するのに適しているが.待機的手術を受ける患者においては.化学療法は迅速に行い.血小板と白血球が正常なときに手術が行われるように.毎日の血液変化のモニタリングを行う必要がある。 脳転移の治療には.EGFRやそのチロシンキナーゼの内因性シグナル伝達経路.マトリックスメタロプロテアーゼ.細胞周期経路.アポトーシス経路などをターゲットとする標的治療が新しい戦略の一つとして期待されます。 脳転移の臨床研究分野に参入した分子標的治療薬は.gefitinib.lapatinibなどのEGFR-TKIが中心で.最近の研究ではgefitinib.lapatinibなどの分子標的治療薬が脳転移に良好な有効性を示すことが確認されています。