承認日
改定日
ソラフェニブ・メチルフェニデート錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
【薬剤名】
一般名：ソラフェニブメシル酸塩錠
英語名：Sorafenib Tosylate Tablets
羽生ピンイン: Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian
【成分】
主成分：ソラフェニブ メチルフェニデート
化学名：4-（4-｛3-［4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）- N2-methylpyridine-2-carboxamide-4-toluenesulfonate
化学構造式。
分子式：C21H16ClF3N4O3 – C7H8O3S
分子量：637.0
【Properties】
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去するとオフホワイトから黄色に見える。
効能[]。
1.手術不能な進行性腎細胞癌の治療法。
2.手術不能又は遠隔転移した肝細胞癌の治療。
進行性肝細胞癌患者において.ソラフェニブと肝動脈塞栓化学療法（TACE）などのインターベンション治療を比較した無作為化比較臨床試験のデータがないため.本製品とインターベンション治療の優劣や.インターベンション治療を受けたことのある患者へのソラフェニブの使用が有益であるかは不明であります。 医師は患者ごとに適切な治療法を検討することが望まれます。
3.局所再発・転移を伴う進行性の放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺癌に対する治療法。
[スペック]。
0.2g（ソラフェニブとして）
【用法・用量】。
投与量について
ソラフェニブとして1回0.4g（0.2g×2）を1日2回.空腹時または低脂肪食.中脂肪食とともに投与することが望ましい。
摂取方法について
経口では.コップ一杯の温水で飲み込みます。
治療期間。
治療は.臨床効果が得られないか.または耐容できない毒性作用が発現するまで継続する必要があります。
投与量の調整および使用上の注意事項
進行性腎細胞癌および肝細胞癌の患者における用量調節進行性腎細胞癌の患者における用量調節 進行性腎細胞癌の患者における投与量の調節
副作用が疑われる場合の対処法としては.ソラフェニブの投与量の一時停止または減量.減量が必要な場合は.ソラフェニブを0.4g（0.2g×2）に1日1回減量することが挙げられます。
表1は.肝細胞癌または腎細胞癌の患者で皮膚毒性を発現した場合に推奨される用量調節を示したものです。
表1：皮膚毒性を示す肝細胞癌または腎細胞癌の患者における推奨用量調整：表1：皮膚毒性を示す肝細胞癌または腎細胞癌の患者における推奨用量調整：
| 皮ふの副作用の評価 | 副作用の頻度 | 投与量の調節 |
| いつの時代も変わらない | ソラフェニブの投与を継続するとともに.症状をなくすための局所的な治療も行います。 | |
| 初回プレゼンテーション | ソラフェニブの投与を継続し.外用剤で症状をなくす。7日以内に症状が改善されない場合は.以下を参照 | |
| 7日以内に症状が改善しない.または2回目.3回目の発生がある | 毒性がグレード0-1に寛解するまでソラフェニブ治療を中断する。 |
|
| ソラフェニブ治療再開時は単回投与（1日0.4g）に減量する | ||
| 4回目の発生 | ソラフェニブの投与終了。 | |
| グレード3：湿潤剥離皮膚.潰瘍.水疱.疼痛または重度の手足の不快感により.仕事や通常の生活ができない状態です。 | 初回発生時または 2回目の登場 |
毒性がグレード0-1に落ち着くまでソラフェニブ治療を中断する。 ソラフェニブ治療を再開する場合は.単回投与（1日0.4g）に減量してください |
| 3回目の発生 | ソラフェニブ治療の終了。 |
。
分化型甲状腺癌患者における投与量調整投与量調整。
副作用が疑われる場合には.ソラフェニブの投与量の一時停止および/または減量が必要となる場合があります。
分化型甲状腺癌の治療中に減量が必要な場合は.ソラフェニブとして1日0.6gを分割投与（0.2g錠を2錠.0.2g錠を1錠.12時間おきに投与）します。
さらに減量が必要な場合は.ソラフェニブを1日0.4g（0.2g錠を2錠）に減量することができます。 以後.1日0.2g（1錠）に減量する。 ソラフェニブの投与量は.血液以外の有害事象が改善された後に増量することができます。
表2に分化型甲状腺癌患者における皮膚毒性発現時の推奨用量調節を示します。
表2：分化型甲状腺癌患者における皮膚毒性発現時の推奨用量調整
<テーブル皮膚毒性のグレード
発生頻度
Sorafenib dose adjustment1
7日以内に改善されない場合は.以下を参照してください。
ソラフェニブを再投与する場合.投与量を1段階減らす
ソラフェニブを再導入する場合は.投与量を1つ減らしてください。
ソラフェニブを再投入する場合は.投与量を1段階減らす。
ソラフェニブを再導入する場合は.両方の投与量を減らしてください。
。
グレード2または3の皮膚毒性の発現により減量が必要な患者については.ソラフェニブ減量投与後少なくとも28日経過して皮膚毒性がグレード0〜1に改善されれば.ソラフェニブを1段階増量することが可能です。 減量を必要とする皮膚毒性を発現した患者の約50％はこの基準を満たすため.高用量での治療を継続し.約50％は高用量に耐える（すなわち.高用量レベルを維持し.グレード2以上の皮膚毒性の再発を経験しない）と予想されています。
特別な集団。
小児患者。
小児患者におけるソラフェニブの安全性と有効性に関する情報はありません。
高齢者（65歳以上）.性別.体重
患者の年齢（65歳以上）.性別.体重による投与量の調節は必要ありません。
肝機能障害のある患者
軽度または中等度の肝障害（Child-Pugh AおよびB）のある患者においては.用量調節の必要はありません。 重度の肝障害（Child-Pugh C）を有する患者において.ソラフェニブを用いた試験は行われていません。
腎臓障害のある患者。
透析を必要としない軽度.中等度.重度の腎機能障害患者においては.投与量の調節は必要ありません。 透析患者におけるソラフェニブの試験は実施されていません。 腎障害のリスクがある患者には.体液バランスおよび電解質バランスのモニタリングが推奨される。
【副作用】。
以下のデータは.主にソラフェニブの進行性肝細胞癌および進行性腎細胞癌を対象とした臨床試験から得られた安全性データであり.欧米およびアジア各国でのデータが含まれています。
臨床試験は広く多様な条件下で実施されるため.ある臨床試験で観察された副作用の発現率を他の臨床試験の発現率と直接比較することはできず.実際に観察された発現率を反映したものではありません。
ソラフェニブの販売をサポートする欧米の主要な臨床試験の安全性データ：
主な副作用は.下痢.倦怠感.脱毛症.感染症.手足の皮膚反応（国際医学用語辞典（MedDRA）では.掌蹠紅斑・疼痛症候群に相当）.発疹などでした。
表3は.11213試験でソラフェニブ単剤治療を受けた腎臓がん患者451人とプラセボ治療を受けた腎臓がん患者451人（白人が主体で.アフリカ.アジア.ヒスパニック.その他の民族の少数派を含む）の比較です。
表3：11213試験のいずれかの治療群における少なくとも5%の副反応
(米国国立がん研究所共通毒性反応用語および評定基準 NCI CTCAE version 3.0使用）
| Sorafenib N=451 | プラシーボ N=451 | ||||||
| 症状について | すべてのレベル % |
第3学年 % |
第4学年 % |
すべてのレベル % |
第3学年 % |
第4学年 % |
|
| 代謝および栄養障害 | 食欲不振 | 9 | <1 | 0 | 5 | <1 | 0 |
| 神経系障害 | 頭痛 | 6 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| 血管系疾患 | 高血圧 | 12 | 2 | <1 | 1 | <1 | 0 |
| 顔面紅潮 | 6 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
| 消化器系疾患 | 下痢 | 38 | 2 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 吐き気を催す | 16 | <1 | 0 | 12 | <1 | 0 | |
| 嘔吐 | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 | |
| 便秘 | 6 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | |
| 皮膚および皮下組織の疾患 | 発疹 | 28 | <1 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 抜け毛 | 25 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 | |
| 手足の皮膚反応 | 19 | 4 | 0 | 3 | 0 | 0 | |
| かゆみ | 17 | <1 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| 紅斑（こうはん） | 15 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| 乾燥肌 | 11 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
| デグルーティネーション | 7 | <1 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
| 骨格筋.結合組織および骨の障害 | 四肢の痛み | 6 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| 関節痛 | 6 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 | |
| 全身性疾患および投与部位の状況 | エネルギー不足 | 15 | 2 | 0 | 12 | <1 | 0 |
| フライヤー | 9 | <1 | 0 | 4 | <1 | 0 | |
。
表4 100554試験でソラフェニブの単剤投与を受けた肝細胞癌患者297名とプラセボ投与を受けた肝細胞癌患者302名の安全性データ（白人が主体で.少数派のアフリカ.アジア.ヒスパニックを含む）。
表4：100554試験のいずれかの治療群における5％以上の副作用
(米国国立がん研究所共通毒性反応用語および評定基準 NCI CTCAE version 3.0使用）
| Sorafenib N=297 | プラシーボ N=302 | ||||||
| 全身臓器 | 症状について | すべてのレベル % |
第3学年 % |
第4学年 % |
すべてのレベル % |
第3学年 % |
第4学年 % |
| 代謝および栄養障害 | 食欲不振 | 11 | <1 | 0 | 3 | <1 | 0 |
| 消化器系疾患 | 下痢 | 39 | 8 | 0 | 11 | 2 | 0 |
| 吐き気を催す | 11 | <1 | 0 | 8 | 1 | 0 | |
| 腹痛 | 7 | 2 | 0 | 3 | <1 | 0 | |
| 嘔吐 | 5 | 1 | 0 | 3 | <1 | 0 | |
| 皮膚および皮下組織の疾患 | 手足の皮膚反応 | 18 | 7 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| 抜け毛 | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
| 発疹 | 11 | <1 | 0 | 8 | 0 | 0 | |
| かゆみ | 8インチ | 0 | 0 | 7 | <1 | 0 | |
| 乾燥肌 | 8インチ | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| 全身性疾患および投与部位の状況 | エネルギー不足 | 17 | 2 | <1 | 13 | 3 | <1 |
| フライヤー | 6 | 1 | <1 | 2 | <1 | 0 | |
| ラボ試験 | 体重減少 | 9 | 2 | 0 | <1 | 0 | 0 |
| 呼吸器.胸部および縦隔疾患 | ヒス | 5 | 0 | 0 | <1 | 0 | 0 |
。
表5は.複数の臨床試験および市販後の使用において報告された薬剤関連有害事象を.異なるシステム器官（MedDRA）と発生頻度（欧州医薬品庁（EMEA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）の医薬品指導ガイドラインに基づく）により分類したものである。 発生率は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.少ない（≧1/1000.＜1/100）.少ない（≧1/10000.＜1/1000）.不明（利用できるデータに基づいて評価できない）と定義された。
各発現グループ内では.副作用は重篤度の降順に記載されています。
表5：複数の臨床試験または市販後に報告された副作用（MedDRAによるコード化）。
<テーブル
好中球減少症
貧血。
血小板減少症
過敏症（皮膚反応.じんま疹を含む）
低リン酸血症
低カリウム血症.低ナトリウム血症
低ナトリウム血症
味覚障害
心筋虚血および/または心筋梗塞*
高血圧症
発声障害
*肺炎.放射線肺炎.急性呼吸困難.間質性肺炎.肺の炎症を併発した肺炎を含む）
吐き気を催す。
を嘔吐する。
便秘
消化不良
嚥下障害
胃食道逆流症
胃炎
消化管穿孔*
黄疸.その
胆嚢炎.および
胆管炎
毛が抜けること.その
手足の皮膚反応**。
そう痒症.かゆみ
紅斑がある。
乾燥肌
剥離性皮膚炎
にきび.尋常性ざ瘡
肌のカサつき.肌
毛孔性角化症
多形紅斑
白血球破砕性血管炎
スティーブンス-ジョンソン症候群
中毒性表皮水疱症
筋肉のけいれん
蛋白尿
の痛み（口内痛.腹痛.骨痛.頭痛.癌性疼痛を含む）.その
発熱
インフルエンザの症状.その
粘膜の炎症
アミラーゼ上昇.上昇
リパーゼの上昇
凝固時間の国際標準化比（INR）異常.プロトロンビン異常
。
。
*上記の副作用は.生命を脅かす.あるいは患者の死につながる可能性があります。 そのような事象は稀であるか.または稀よりも発生頻度が低い。
**MedDRAでは.「掌蹠紅斑・疼痛症候群」と表記しています。
また.ソラフェニブ投与患者638名（腎細胞がん患者202名.肝細胞がん患者137名.その他のがん患者299名を含む）を対象とした第II相臨床試験において.安全性が評価されました。 ソラフェニブ投与患者において報告された最も一般的な薬物関連有害事象は.発疹（38%）.下痢（37%）.手足の皮膚反応（35%）および倦怠感（33%）でした。 ソラフェニブ投与患者において.薬物関連有害事象の発生率は.CTC（バージョンV2.0）のグレード3が37％.グレード4が3％でありました。
いくつかの副作用に関する詳細情報
うっ血性心不全：バイエル社が入札した臨床試験において.ソラフェニブ服用患者におけるうっ血性心不全の発生率は1.9％（N=2276）でした。 11213試験（腎癌試験）において.うっ血性心不全の発生率は.ソラフェニブ群で1.7％.プラセボ群で0.7％であったと報告されています。 100554試験（肝癌試験）において.うっ血性心不全の発生率は.ソラフェニブ群0.99％.プラセボ群1.1％でした。
進行した非小細胞肺がん（NSCLC）に対して.プラチナ製剤をベースとした2種類の化学療法レジメン（カルボプラチン／パクリタキセル.ゲムシタビン／シスプラチン）とソラフェニブを併用した場合の安全性と有効性を.プラチナ製剤2種類の化学療法レジメン単独と比較した2つのプラセボ対照ランダム化試験です。 この2つの試験は.主要評価項目である全生存期間の延長を達成することができず.早期に中止となりました。 本試験における安全性事象は.過去の試験で報告されたものと一致していた。 そして.死亡率は.ソラフェニブと白金系2剤併用化学療法レジメンを受けた扁平上皮肺癌患者の方が.白金系2剤併用レジメンだけの場合よりも高かった（パクリタキセル／カルボプラチン HR 1.81, 95% CI 1.19-2.74; ゲムシタビン／シスプラチン HR 1.22, 95% CI 0.82-1.80）． この結果を決定づけた理由はまだ不明です。
臨床検査値異常。
腎細胞癌患者における臨床検査値の異常（11213試験）。
リパーゼとアミラーゼの上昇は.ソラフェニブ投与後によく見られるものです。 11213試験では.ソラフェニブ群の12％の患者がCTCAEグレード3または4のリパーゼを上昇させたのに対し.プラセボ群では7％でした。 CTCAEグレード3または4のアミラーゼの上昇は.プラセボ群の3％に対し.ソラフェニブ群では1％に認められました。 11213試験では.ソラフェニブ投与群451例中2例（CTCAEグレード4）に膵炎が発生したのに対し.プラセボ投与群では451例中1例（CTCAEグレード2）でした。
低リン酸血症は.ソラフェニブ群の45％.プラセボ群の11％に認められ.CTCAEグレード3の低リン酸血症（1〜2mg/dL）はソラフェニブ群の13％.プラセボ群の3％で発生しました。 CTCAEグレード4の低リン酸血症（<1mg/dL）は.ソラフェニブ群.プラセボ群のいずれでも報告されませんでした。 低リン酸血症とソラフェニブとの病因的な関係は不明である。
CTCAEグレード3および4のリンパ球減少症の発生率はソラフェニブ群13％.プラセボ群7％.好中球減少症はソラフェニブ群5％.プラセボ群2％.貧血はソラフェニブ群2％.プラセボ群4％.血小板減少症はプラセボ群3％.ソラフェニブ群3％.血小板減少症はプラセボ群3％でした。 ソラフェニブ群で1％.プラセボ群で0％であった。
低カルシウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で12％.プラセボ投与群で7.5％であった。 CTCAEグレード3の低カルシウム血症（6.0～7.0mg/dL）の発生率は.ソラフェニブ治療群で1.1％.プラセボ群で0.2％でした。 プラセボ群0.5％.プラセボ群0.5％。 低カルシウム血症とソラフェニブの病因的な関係は不明である。
低カリウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で5.4％.プラセボ投与群で0.7％であった。 低カリウム血症の報告のほとんどは低悪性度（CTCAEグレード1）であった。CTCAEグレード3の低カリウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で1.3％.プラセボ投与群で0.2％であった。 CTCAE グレード 4 の高カリウム血症は報告されていない。
肝細胞癌患者における臨床検査値の異常（Trial 100554）。
リパーゼ上昇の発生率は.ソラフェニブ群で40％.プラセボ群で37％でした。 CTCAEグレード3または4のリパーゼ上昇は.両群とも9％の患者さんに認められました。 アミラーゼ上昇の発生率は.ソラフェニブ群34％.プラセボ群29％であった。 CTCAE グレード 3 または 4 のアミラーゼ上昇が両群の 2%で報告された。 リパーゼおよびアミラーゼの上昇は多くの症例で一過性であり.ほとんどの症例でソラフェニブ治療を中断することはありませんでした。ソラフェニブを服用中の患者297名に膵炎（CTCAEグレード2）が1例認められました。
低リン酸血症は一般的な検査所見であった。 CTCAEグレード3の低リン酸血症（1〜2mg/dL）は.ソラフェニブ群で11％.プラセボ群で2％でした。 プラセボ群ではCTCAEグレード4の低リン酸血症（<1mg/dL）が1例報告されています。 低リン酸血症とソラフェニブとの病因的な関係は不明である。
AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）上昇の発生率は.ソラフェニブ群94％.プラセボ群91％でした。CTCAEグレード3または4のAST上昇の発生率は.ソラフェニブ群16％.プラセボ群17％.ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）上昇の発生率はソラフェニブ群16％.プラセボ群17％で.試験とコントロール群で同程度でした。 ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）上昇の発生率は.ソラフェニブ群69％.プラセボ群68％であった。 ビリルビン上昇の発生率はソラフェニブ群47％.プラセボ群45％で.CTCAEグレード3または4のビリルビン上昇はソラフェニブ群10％.プラセボ群11％であった。 血清アルブミンの減少は.ソラフェニブ群の59％.プラセボ群の47％で発生した。 CTCAE グレード 3.4 では.両群とも血清アルブミンの減少は認められませんでした。
アルカリフォスファターゼの上昇率はソラフェニブ群82.2％.プラセボ群82.5％.CTCAEグレード3のアルカリフォスファターゼの上昇率はソラフェニブ群6.2％.プラセボ群8.2％であり.プラセボ群ではアルカリフォスファターゼの上昇を認めませんでした。 CTCAEグレード4のアルカリフォスファターゼの上昇は.いずれのグループでも認められませんでした。
INR上昇の発生率はソラフェニブ群で42％.プラセボ群で34％でした。CTCAEグレード3のINR上昇の発生率は.ソラフェニブ群で4％.プラセボ群で2％でした。 CTCAE グレード 4 の INR 上昇は両群とも認められませんでした。
リンパ球減少症の発生率は.ソラフェニブ群で47％.プラセボ群で42％でした。CTCAEグレード3または4のリンパ球減少症の発生率は両群で6％でした。
好中球減少症の発生率はソラフェニブ群で11％.プラセボ群で14％でした。CTCAEグレード3または4の好中球減少症の発生率は両群で1％でした。
貧血はソラフェニブ群で59％.プラセボ群で64％でした。CTCAEグレード3または4の貧血の発生率は両群で3％でした。
血小板減少症の発生率は.ソラフェニブ群で46％.プラセボ群で41％でした。CTCAEグレード3または4の血小板減少症の発生率は.ソラフェニブ群で4％.プラセボ群で1％未満と報告されています。
低カルシウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で26.5％.プラセボ投与群で14.8％であった。 CTCAEグレード3の低カルシウム血症（6.0～7.0mg/dL）の発生率は.ソラフェニブ治療群で1.8％.プラセボ群で1.1％でした。 の発生率は0％でした。 低カルシウム血症とソラフェニブの病因的な関係は不明である。
低カリウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で9.4％.プラセボ投与群で5.9％であった。 低カリウム血症の報告のほとんどは低悪性度（CTCAEグレード1）であった。CTCAEグレード3の低カリウム血症の発生率は.ソラフェニブ投与群で0.3％.プラセボ投与群で0.7％であった。 CTCAE グレード 4 の高カリウム血症は報告されていない。
アジア安全データ：11515試験は.日本における進行性腎細胞がんに対するソラフェニブの非無作為化.非対照.オープン第II相臨床試験で.ソラフェニブによる治療を少なくとも1回受けた患者131名を対象としています。 本試験で報告された薬剤関連の有害事象は.欧米の主要な臨床試験と比較するとほぼ同じであり.主なものはリパーゼ上昇（56.5%）.手足皮膚反応（55%）.脱毛（38.9%）.アミラーゼ上昇（38.2%）.発疹・ふけ（37.4%）.下痢（33.6%）などでした。
11559試験は.中国本土と台湾を含むアジアで実施された進行性腎細胞がんに対するソラフェニブの多施設共同非ランダム化第III相臨床試験です。 ソラフェニブによる治療を少なくとも1回受けた全39名の患者のうち.36名（92.3％）が薬剤に関連する有害事象を経験し.その主なものは手足の皮膚反応（64.1％）.脱毛（35.9％）.下痢（28.2％）.疼痛（23.1％）および疲労（20.5％）でした。 表6は.発生率が5％以上かつグレード3以上の薬物関連有害事象の一覧です。
治療を受けた全患者のうち.10名に合計16件の重篤な有害事象（SAE）が発生し.そのうち3名の患者において治験責任医師およびバイエル本社が試験薬との関連性を判断した事象は5件でしたが.すべて重症度はCTCAEグレード3以下でありました。
表6：11559試験における5%以上.グレード3以上の薬物関連有害事象の発生率 （安全性集団解析）。
| 有害事象 | N=39 | ||
| NCI CTCAE version 3.0 | 分類/用語 | n | (%) |
| あらゆるイベント | 17 | （43.6） | |
| 血液・骨髄 | ヘモグロビン | 3 | （7.7） |
| 循環器 | 高血圧 | 3 | （7.7） |
| 出血 – あらゆる事象 | 2 | （5.1） | |
| メタボリズム／ラボラトリー | AST | 2 | （5.1） |
| アルト | 2 | （5.1） | |
| 高尿酸血症 | 2 | （5.1） | |
| 皮膚科学 / 皮膚 | 手足の皮膚反応 | 5 | （12.8） |
。
11849試験は.中国本土.台湾.韓国を含むアジアで実施された進行性肝細胞癌に対するソラフェニブの国際多施設.無作為.プラセボ対照第III相臨床試験です。 ソラフェニブによる治療を少なくとも1回受けた全149名の患者のうち.121名（81.2％）が薬物関連有害事象を経験しました。 悪心・嘔吐を除き.薬物関連有害事象はソラフェニブ群でプラセボ群より有意に高い割合で発生したと判断されました。 ソラフェニブ投与群で最も多かった薬剤関連有害事象は.多い順に.手足の皮膚反応（44.3%）.脱毛（24.2%）.下痢（22.8%）.発疹（18.8%）および倦怠感（18.8%）の5項目でした。 本試験で観察された発生率5％以上の薬物関連有害事象を表7に示す。
表7. 試験11849のいずれかの群における治療中の5%以上の発生率の薬物関連有害事象。
| 有害事象 | 分類・用語 | CTCAE Levels | Sorafenib group (N=149) |
プラシーボ群 |
| n (%) | n (%) | |||
| すべてのイベント | レベル3 | 34名（22.8%） | 3名（4.0%） | |
| 小学4年生 | 6名（4.0%） | 1名（1.3%） | ||
| 5年生 | 1名（0.7%） | 0（0.0％） | ||
| 全レベル | 121（81.2％） | 29名（38.7%） | ||
| 血液・骨髄 | 白血球 | 全レベル | 9 (6.0%) | 2名（2.7%） |
| 血小板 | 全レベル | 11人（7.4％） | 2名（2.7%） | |
| 循環器 | 高血圧 | 3年生 | 2名（1.3%） | 0（0.0％） |
| 全レベル | 27名（18.1％） | 1名（1.3%） | ||
| 体全体の状態 | エネルギー不足 | 3年生 | 4名（2.7%） | 1名（1.3%） |
| 全レベル | 28名（18.8%） | 6名（8.0%） | ||
| スキン | 抜け毛 | 全レベル | 36（24.2％） | 1名（1.3%） |
| その他の皮膚反応 | 3年生 | 2名（1.3%） | 0（0.0％） | |
| 全レベル | 8名（5.4%） | 0（0.0％） | ||
| 手足の皮膚反応 | 3年生 | 15件（10.1％） | 0（0.0％） | |
| 全レベル | 66名（44.3％） | 2名（2.7%） | ||
| かゆみ | 全レベル | 12名（8.1％） | 2名（2.7%） | |
| 発疹・剥離 | 全レベル | 28名（18.8%） | 5名（6.7%） | |
| 胃腸の反応 | 食欲不振 | 全レベル | 19名（12.8%） | 2名（2.7%） |
| 下痢 | 3年生 | 7名（4.7%） | 0（0.0％） | |
| 全レベル | 34名（22.8%） | 4名（5.3%） | ||
| 胸くそ悪い | 3年生 | 0（0.0%） | 1名（1.3%） | |
| 全レベル | 17件（11.4%） | 8名（10.7%） | ||
| 嘔吐 | 3年生 | 0（0.0%） | 1名（1.3%） | |
| 全レベル | 12名（8.1%） | 5名（6.7%） | ||
| メタボリズム/ラボ | アルト | 3年生 | 2名（1.3%） | 0（0.0％） |
| 全レベル | 12名（8.1％） | 2名（2.7%） | ||
| AST | 3年生 | 2名（1.3%） | 1名（1.3%） | |
| 全レベル | 9 (6.0%) | 2名（2.7%） | ||
| 高ビリルビン酸血症 | 3年生 | 4名（2.7%） | 1名（1.3%） | |
| 小学4年生 | 1名（0.7%） | 1名（1.3%） | ||
| 全レベル | 11人（7.4％） | 2名（2.7%） | ||
| リパーゼ | 3年生 | 2名（1.3%） | 0（0.0％） | |
| 全レベル | 13名（8.7%） | 1名（1.3%） |
。
2007年3月19日現在.本試験における重篤な有害事象は95件であり.プラセボ群32件（42.7%）.ソラフェニブ群63件（42.3%）で.両群の発生率はほぼ同じでした。 治験責任医師が判断した治療関連の重篤な有害事象は合計20件で.プラセボ群に1件（1.3%）.ソラフェニブ群に19件（12.7%）であった。 ソラフェニブに関連する重篤な有害事象は.上部消化管出血2例（グレード4）.肺炎1例（グレード5）を除き.すべてCTCAEグレード3以下でありました。 表8は.ソラフェニブに関連する重篤な有害事象を示したものです。
表8：11849試験におけるいずれかの治療群の治療中に1％以上の患者に発現した重篤な有害事象の発生率。
<テーブル
。
。
。
*CTCAE用語に関連しない死亡例
**胃腸の出血
分化型甲状腺癌の副作用試験。
放射性ヨウ素治療抵抗性の局所再発性・転移性進行性分化型甲状腺がん患者を対象に.ソラフェニブ 0.4g 1日2回投与（n=207）.または対応するプラセボ（n=209）にランダムに割り付け.疾患進行または忍容できない毒性が発現するまで.416名の患者の安全性を評価した二重盲検試験です。 . 以下のデータは.ソラフェニブへの曝露期間中央値46週間（範囲0.3～135）を反映しています。 ソラフェニブによる治療を受けた患者の50％は男性で.この集団の年齢の中央値は63歳であった。
ソラフェニブ投与群の66％が有害事象により投与を中止し.64％が投与量を減らしました。ソラフェニブ投与群の14％が投与中止に至る薬剤関連有害事象を報告したのに対し.プラセボ投与群では1.4％にとどまりました。
表9は.分化型甲状腺がんを対象とした二重盲検試験において.以下の副作用を経験した患者の割合を示しています。ソラフェニブ投与群ではプラセボ投与群に比べて副作用の発現率が高く.CTCAEグレード3の副作用はソラフェニブ投与群の53％が.プラセボ投与群の23％が.CTCAEグレード4の副作用はソラフェニブ投与群の12％が報告したのに対し.プラセボ投与群の23％は.CTCAEグレード5の副作用を報告しています。 の副作用が発生し.プラセボ投与群の7％と比較しました。
Table< strong>9：ソラフェニブ投与患者において報告され.プラセボ投与患者よりも多い副作用の発現率［群間差5％以上（全グレード）1又は2％以上（グレード3及び4）］。
| MedDRAMajor system organ classification & Preferred terminology | Sorafenib N = 207 |
プラシーボ | |||
| 全採点. (%)。 |
第3学年と第4学年の生徒たち。 (%) |
全学年 | 第3学年と第4学年。 (%) |
||
| 消化器系疾患 | |||||
| 下痢 | 68 | 6 | 15 | 1 | |
| 吐き気 | 21 | 0 | 12 | 0 | |
| 腹痛2 | 20 | 1 | 7 | 1 | |
| 便秘 | 16 | 0 | 8 | 0.5 | |
| 口内炎3 | 24 | 2 | 3 | 0 | |
| 嘔吐 | 11 | 0.5 | 6 | 0 | |
| 口腔痛4 | 14 | 0 | 3 | 0 | |
| 全身性疾患および投与部位の状況 | |||||
| 弱点 | 41 | 5 | 20 | 1 | |
| 弱点 | 12 | 0 | 7 | 0 | |
| 発熱 | 11 | 1 | 5 | 0 | |
| 臨床検査 | |||||
| 体重減少 | 49 | 6 | 14 | 1 | |
| 代謝性疾患および栄養性疾患 | |||||
| 食欲不振 | 30 | 2 | 5 | 0 | |
| 様々な筋骨格系および結合組織系の障害 | |||||
| 四肢の痛み | 15 | 1 | 7 | 0 | |
| 筋肉けいれん | 10 | 0 | 3 | 0 | |
| 良性・悪性・性質不明の腫瘍 | |||||
| 皮膚扁平上皮癌 | 3 | 3 | 0 | 0 | |
| 神経系疾患 | |||||
| 頭痛 | 17 | 0 | 6 | 0 | |
| 味覚障害 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
| 呼吸器・胸部・縦隔疾患 | |||||
| ヴォーカルの難しさ | 13 | 0.5 | 3 | 0 | |
| 鼻出血 | 7 | 0 | 1 | 0 | |
| 皮膚および皮下組織の疾患 | |||||
| PPES5 | 69 | 19 | 8 | 0 | |
| 抜け毛 | 67 | 0 | 8 | 0 | |
| 発疹 | 35 | 5 | 7 | 0 | |
| かゆみ | 20 | 0.5 | 11 | 0 | |
| 乾燥肌 | 13 | 0.5 | 5 | 0 | |
| 赤い斑点 | 10 | 0 | 0.5 | 0 | |
| 毛孔性角化症 | 7 | 0 | 0 | 0 | |
| 血管系疾患 | |||||
| 高血圧症6 | 41 | 10 | 12 | 2 | |
| 1 米国国立がん研究所共通毒性反応用語集Ver.3.0 2 以下の用語を含む：腹痛.腹部不快感.肝臓痛.食道痛.食道不快感.下腹部痛.上腹部痛.腹部圧痛.腹部こわばり。 3 以下の用語を含む: 口内炎.口内炎.口内炎.粘膜の炎症 4 以下の用語を含む：口腔内疼痛.口腔咽頭不快感.舌炎.口灼け症候群.舌痛症 5 手掌足底発赤疼痛症候群（手足の皮膚反応） 6 以下の用語を含む：高血圧.血圧上昇.収縮期血圧の上昇 |
|||||
。
臨床検査値異常。
チロトロピン（TSH）値の上昇については.本リーフレットの「使用上の注意」の他の箇所で説明しています。 以下の臨床検査値異常については.プラセボ投与患者と比較したソラフェニブ投与甲状腺分化型癌患者における相対的な上昇は.腎細胞癌（RCC）および肝細胞癌（HCC）の研究で認められたものと同様でした。リパーゼ.アミラーゼ.低カリウム血症.低リン酸血症.好中球減少.リンパ球減少.貧血および血小板減少［［副作用］を参照］］。
血清ALTおよびASTの上昇は.ソラフェニブ投与群の59％および54％に認められたのに対し.プラセボ投与群ではそれぞれ24％および15％でありました。 高グレード（グレード3以上）のALTおよびASTの上昇は.ソラフェニブ投与群の4％と2％に認められましたが.プラセボ投与群ではこれらの異常は認められませんでした。
低カルシウム血症は.腎細胞癌（RCC）や肝細胞癌（HCC）患者よりも分化型甲状腺癌患者でより頻繁に.より深刻に発生し.特に副甲状腺機能低下症の既往がある患者では顕著であった。 低カルシウム血症の発生率は.ソラフェニブ治療を受けた分化型甲状腺癌患者で36％（10％≧グレード3）.プラセボ治療を受けた患者では11％（3％≧グレード3）でした。 分化型甲状腺癌の研究では.血清カルシウム値を毎月モニターする必要があります。
【禁忌】。
ソラフェニブまたは本剤の非有効成分に対して重篤な過敏症のある患者には禁忌である。
ソラフェニブとパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用レジメンは.肺扁平上皮癌では禁忌です（[使用上の注意]を参照）。
【注意事項】。
ソラフェニブは.その使用に慣れた医師の監督のもとで服用する必要があります。
進行性肝細胞癌患者において.ソラフェニブとTACEなどの介入療法を比較した無作為化比較臨床試験のデータが不足しているため.ソラフェニブが介入療法よりも有利か.介入療法を行ったことのある患者にソラフェニブを使うことが有利かどうかは明らかではありません。 医師は患者ごとに適切な治療法を検討することが望まれます。
妊娠：妊娠可能な年齢の女性には.治療中に避妊するよう助言する必要があります。 妊娠可能な年齢の患者には.重篤な奇形（催奇形性）.発育障害及び胎児死亡（胚毒性）を含む.本剤の胎児へのリスクの可能性について説明する必要がある。 ソラフェニブは妊娠中は避けた方がよい。 妊娠中の女性には.治療上の有益性が胎児への潜在的な有害性を上回る場合にのみ使用する必要があります。
ソラフェニブによる複数のキナーゼ阻害のメカニズムと.ソラフェニブを臨床用量より大幅に低い用量で曝露した場合の動物試験で見られた複数の有害作用から.ソラフェニブを妊婦に投与した場合.胎児に有害であると推定されます。
授乳中の女性は.ソラフェニブによる治療中は授乳を中止してください。
皮膚毒性：手足皮膚反応および発疹は.ソラフェニブ投与による最も一般的な有害反応である。 発疹および手足の皮膚反応は通常NCICTCAEグレード1～2で.ソラフェニブ開始後6週間以内に発現する傾向があります。 皮膚毒性反応の管理には.症状を軽減するための局所的な塗布.ソラフェニブの一時的な投与中止または/および用量調節が含まれます。 重度または持続的な皮膚毒性反応を示す患者には.ソラフェニブの投与を恒久的に中止することが必要です。
高血圧症：ソラフェニブを服用している患者さんでは.高血圧症の発生率が高くなります。 高血圧は軽度から中等度の傾向があり.ほとんどが服用開始後の初期段階であり.従来の降圧剤でコントロールすることが可能です。 血圧は定期的にモニターし.必要に応じて標準的な治療プロトコルに沿って治療する必要があります。 降圧剤を使用しているにもかかわらず.重度または持続的な高血圧症または高血圧クリーゼの患者には.ソラフェニブの永久的な投与中止を検討する必要があります。
出血：ソラフェニブによる治療後.出血する可能性が高くなる場合があります。 重篤な出血はまれである。 出血の治療が必要になった場合は.ソラフェニブの永久投与中止を検討することが推奨されます（[有害反応]の項を参照）。 出血のリスクがあるため.分化型甲状腺癌の患者では.ソラフェニブによる治療前に気管.気管支および食道への浸潤を局所的に治療する必要があります。
ワルファリン：ソラフェニブとワルファリンの併用治療を受けた患者の中には.時折出血やINRの上昇を経験した人がいます。 ワルファリン併用患者は.プロトロンビン時間.INR値の変化を定期的にモニターし.出血の臨床的徴候に注意する必要があります。
創傷治癒の合併症：ソラフェニブ投与が創傷治癒に及ぼす影響について.正式な研究は行われていません。 大きな手術が必要な患者にはソラフェニブの投与を控えることが推奨され.手術後の患者へのソラフェニブの再投与のタイミングについては臨床経験が限られているため.創傷治癒を確実にするために臨床的配慮をした上で再投与を決定する必要があります。
心筋虚血／心筋梗塞：11213試験において.治療に関連する心筋虚血／心筋梗塞の発生率は.ソラフェニブ群（4.9％）がプラセボ群（0.4％）より高かった。 100554試験では.治療関連の心筋虚血／心筋梗塞の発生率は.ソラフェニブ群2.7％.プラセボ群1.3％でした。 不安定な冠動脈疾患患者および最近の心筋梗塞患者は.いずれの試験にも登録されていない。 心筋虚血および/または心筋梗塞を発症した患者には.ソラフェニブによる治療の一時的または永久的な中止を検討する必要があります。
QT間隔延長：ソラフェニブはQT/QTc間隔を延長し.心室性不整脈のリスクを増大させる可能性があります。 臨床薬理試験において.31名の患者を対象にベースライン（治療前）と治療後のQT/QTc測定が実施された。 28日間の治療サイクルの後.ソラフェニブの生体内最高濃度の瞬間に.QTcBはプラセボ投与時のベースラインと比較して4±19msec.QTcFは9±18msec延長した。治療後に行った心電図モニタリングでは.QTcBまたはQTcFが500msec以上となった患者はいなかった。 したがって.ソラフェニブは.QTc 間隔延長を有する.またはそのおそれのある患者（例：先天性 QT 延長症候群の患者.高累積量のアントラサイクリン系抗生物質の投与を受けた患者.抗不整脈薬または QT 延長を引き起こす他の薬剤を服用中の患者.低カリウム血症.低カルシウム血症.低マグネシウム血症などの電解質異常の患者）には注意深く使用すべき です。 上記の患者にソラフェニブを使用する場合.治療期間中の心電図および電解質（マグネシウム.カリウム.カルシウム）の定期的なモニタリングを考慮する必要があります。
消化管穿孔：消化管穿孔はあまりみられません。 消化管穿孔は.ソラフェニブ服用患者の1％未満に報告されています。 消化管穿孔が腹腔内腫瘍と関連しないケースもある。 本剤による治療を中止すること（［有害事象］を参照）。
肝障害：重度の肝障害（Child-PughクラスC）を持つ患者におけるソラフェニブの試験に関する情報はありません。 ソラフェニブは主に肝臓から排泄されるため.重度の肝障害を有する患者では曝露量が増加します。
低カルシウム血症：分化型甲状腺癌患者をソラフェニブで治療する場合は.血中カルシウム濃度を厳密に監視することが推奨されます。 臨床試験において.低カルシウム血症は.腎臓癌または肝細胞癌の患者と比較して.分化型甲状腺癌の患者においてより頻繁に.特に副甲状腺機能低下症の既往のある患者においてより深刻でした（［副反応］を参照）。
分化型甲状腺癌におけるチロトロピン（TSH）抑制：分化型甲状腺癌の臨床試験では.ソラフェニブを投与した患者で0.5mU/Lを超えるTSH値の上昇が認められました。 ソラフェニブを投与する分化型甲状腺癌患者ではTSH値を厳密に監視することが推奨されています。
肺扁平上皮癌におけるソラフェニブとパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用は死亡率を増加させた：化学療法未実施のIIIB-IV非小細胞肺癌患者を対象とした2つの無作為化比較臨床試験のサブグループ解析の結果.化学療法単独群と比較して併用群で死亡率が高くなった（パクリタキセル／カルボプラチン群との相対リスク比: HR=1.81, 95%, 0.01）ことが示されました。CI 1.19-2.74.ゲムシタビン/シスプラチン群との相対リスク比：HR 1.22, 95% CI 0.82-1.80）。 ソラフェニブとパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用療法は.肺扁平上皮癌では禁忌とされています。 ゲムシタビンおよびシスプラチンとの併用によるソラフェニブの投与は.肺扁平上皮癌には推奨されません。 非小細胞肺癌に対するソラフェニブの安全性と有効性は確立していません。
薬物-薬物相互作用
UGT1A1経路：ソラフェニブとUGT1A1経路で代謝／クリアされる薬剤（例：イリノテカン）との併用には注意が必要です（［薬物-薬物相互作用］を参照）。
ドセタキセル：過去の試験結果から.ドセタキセル（75mg/m2または100mg/m2）とソラフェニブ（0.2gまたは0.4g.1日2回投与）の併用（ソラフェニブはドセタキセル投与の前後3日間中止）により.ドセタキセルのAUCが36～80％増加することが明らかになっています。 本剤とドセタキセルの併用には注意が必要である（【薬物相互作用】を参照）。
ネオマイシン：ネオマイシンと併用した場合.ソラフェニブのバイオアベイラビリティを低下させる可能性があります（[薬物相互作用]の項を参照）。
運転および機械操作への影響：ソラフェニブの運転および機械操作への影響に関する研究はありません。 ソラフェニブが運転や機械操作の能力に影響を与えるという証拠はありません。
【妊娠中・授乳中の方へ】
妊娠。
妊娠中の女性におけるソラフェニブの適切かつ厳密な対照試験はありません。 動物実験では.催奇形性を含む生殖毒性が認められています。 ソラフェニブとその代謝物はラットで胎盤関門を通過し.ソラフェニブは胎児の血管新生を阻害すると推定される。
妊娠の可能性のある女性には.治療中に避妊するよう助言する必要があります。 妊娠可能な年齢の患者には.本剤が胎児に与える重篤な奇形（催奇形性）.発達障害及び胎児死亡（胚毒性）を含む可能性のあるリスクについて説明すること。
妊娠中のソラフェニブの使用は避けてください。 妊娠中の女性には.治療上の有益性が胎児への有害性の可能性を上回る場合にのみ使用すること（［注意事項］を参照）。
妊娠の可能性のある女性。
動物実験では.ソラフェニブには催奇形性.胚毒性があることが示されています。 治療中および治療終了後少なくとも2週間は.十分な避妊を行うこと。
授乳。
ソラフェニブがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 動物実験では.ソラフェニブおよび/またはその代謝物が母乳中に分泌される可能性があることが示されています。 多くの薬剤は母乳を通して分泌され.ソラフェニブの乳児への影響は研究されていないため.女性は本剤による治療中は授乳を中止する必要があります。
妊産婦。
動物実験の結果.ソラフェニブは男女ともに生殖能力を損なう可能性があることが示されています。
小児患者におけるソラフェニブの安全性と有効性に関する情報はありません。
【老人用】。
患者の年齢（65歳以上）.性別.体重による投与量の調節は必要ありません。
薬物相互作用]。
CYP3A4誘導剤：リファンピシンとソラフェニブの継続的な併用により.ソラフェニブのAUCが平均37％減少しました。 他のCYP3A4誘導剤（例えば.オニコマイシンまたはオニホルマリン（一般にセント・ジョーンズ・ワートとして知られている）；フェニトイン；カルバマゼピン；フェノバルビタールおよびデキサメタゾン）はソラフェニブの代謝を促進し.したがってソラフェニブの薬剤濃度を下げる可能性があります。
CYP3A4阻害剤：ケトコナゾールはCYP3A4の強力な阻害剤です。 健康な男性ボランティアにケトコナゾール（1回/日）を7日間連日投与し.ソラフェニブ1日50mgを経口投与してもソラフェニブの平均AUCには変化がありませんでした。 したがって.CYP3A4阻害剤とソラフェニブの間に臨床的な薬物動態学的相互作用があるとは考えられません。
CYP2C9基質：ワルファリンはCYP2C9の基質であり.ワルファリンに対するソラフェニブの影響は.ソラフェニブ服用患者とプラセボの比較により評価されました。 ソラフェニブとワルファリンの併用療法を受けた患者の平均PT-INR値は.プラセボ群と比較して変化はありませんでした。 ただし.ワルファリンと併用する場合は.患者のINR値を定期的にモニターする必要があります（【使用上の注意】を参照）。
CYPアイソザイム選択的基質：ミダゾラム.デキストロメトルファン及びオメプラゾールは.それぞれチトクロームCYP3A4.CYP2D6及びCYP2C19の基質となる。 ソラフェニブとこれら3剤の4週間併用しても.その曝露量に変化はなかった。 このことから.これらのチトクロームP450アイソザイムに対して.ソラフェニブは阻害剤でも誘導剤でもないことが示唆された。 臨床試験において.本剤とパクリタキセルの併用により.CYP2C8で代謝されるパクリタキセルの活性代謝物である6-ヒドロキシパクリタキセルの生体内曝露量が減少するどころか増加しました。 これらのデータから.本剤はin vivoでのCYP2C8阻害剤ではない可能性が示唆された。 別の臨床試験において.本剤とシクロホスファミドの併用により.シクロホスファミドの曝露量がわずかに減少しましたが.4-OHシクロホスファミド（CYP2B6により最初に代謝されるシクロホスファミドの活性代謝物）の全身曝露量は減少せず.これらのデータから本剤は生体内でCYP2B6の阻害剤ではない可能性が示唆されています。
他の抗悪性腫瘍剤との併用：臨床試験では.ソラフェニブは.ゲムシタビン.シスプラチン.オキサリプラチン.パクリタキセル.カルボプラチン.カペシタビン.アドリアマイシン.ドセタキセル.イリノテカン.シクロホスファミドなどの従来投与量の抗悪性腫瘍剤と併用されました。 ソラフェニブはゲムシタビン.シスプラチン.カルボプラチン.オキサリプラチン.シクロホスファミドの薬物代謝に臨床的に関連する影響を与えません。
パクリタキセル／カルボプラチン：パクリタキセル（225mg/m2）及びカルボプラチン（AUC=6）は.本剤と併用（パクリタキセル／カルボプラチン投与前後.本剤中止3日間）してもパクリタキセルの薬物動態に大きな影響を与えないことが示されている。 パクリタキセル（225mg/m2.3週間毎）とカルボプラチン（AUC=6）を本剤と併用（本剤投与を中断せずに1日2回0.4g）したところ.ソラフェニブの生体内曝露が47％.パクリタキセルの生体内曝露が29％.6-ヒドロキシパクリタキセルの生体内曝露が50％増加しました。 しかし.カルボプラチンの薬物動態には影響がなかった。 これらのデータから.本剤とパクリタキセル及びカルボプラチンを併用した場合（パクリタキセル／カルボプラチン投与前後.本剤3日間中止）.用量調節の必要はないと考えられる。一方.本剤とパクリタキセルの併用.本剤中止による生体内曝露量の増加に関する臨床的意義は不明である。
カペシタビン：カペシタビン（750mg/m2-1050mg/m2.21日サイクルで1日2回.1日目から14日目に投与）と本剤の併用（0.2gまたは0.4gを1日2回.中断せずに投与）する。 は.本剤のin vivo曝露量に有意な変化をもたらさなかったが.カペシタビンのin vivo曝露量を15％～50％.5-FUのin vivo曝露量を0％～52％増加させることがわかった。 カペシタビンおよび5-FUのin vivo曝露量の軽度から中等度までの増加の臨床的意義は不明である。
アドリアマイシン／イリノテカン：ソラフェニブとアドリアマイシンの併用により.患者におけるアドリアマイシンのAUCが21%増加しました。 イリノテカンの活性代謝物であるSN-38は.UGT1A1酵素経路でさらに代謝されるため.ソラフェニブとイリノテカンの併用により.SN-38のAUC値は67％～120％増加し.イリノテカンのAUC値は26％～42％増加することになりました。 これに関連する臨床的な意義は不明である。 (注意】参照）。
ドセタキセル：ドセタキセル（75mg/m2または100mg/m2.21日ごと）とソラフェニブ（0.2gまたは0.4g.21日間の治療サイクルの2日目から19日目に1日2回投与）（ドセタキセル投与の前後3日間ソラフェニブを中止）の併用によりドセタキセルは増加しました。 は.AUC値で36％～80％.Cmaxで16％～32％増加しました。 本製品とドセタキセルの併用には注意が必要です。 (【使用上の注意】参照)。
他の抗生物質と併用する。
ネオマイシン：ネオマイシンは.消化管フローラの除菌のための非全身吸収型抗生物質で.ソラフェニブの肝-腸循環に影響を与えることにより.ソラフェニブの曝露量の減少を引き起こします（「薬物動態.代謝およびクリアランス」の項を参照）。 健康なボランティアにおいて.ネオマイシン投与5日後にソラフェニブの平均バイオアベイラビリティは54％減少した。 この減少の臨床的意義は不明である。 他の抗生物質の影響は調査されておらず.抗生物質によるソラフェニブの曝露量減少効果は.グルクロニダーゼ活性の障害に関連していると思われます。
プロトンポンプ阻害剤との併用
オメプラゾール：オメプラゾールとの併用はソラフェニブの薬物動態に影響を与えず.ソラフェニブの薬物投与量を調整する必要はありません。
[薬物過剰摂取]。
ソラフェニブの過量投与に対する特別な治療法はありません。
ソラフェニブの最大投与量は1回0.8g.1日2回で.この用量で認められる主な副作用は下痢と皮膚毒性です。
過量投与が疑われる場合には.本剤の投与を中止し.適切な支持療法を行うこと。
薬理学と毒性学]
薬理効果
ソラフェニブはマルチキナーゼ阻害剤です
In vitro試験において.腫瘍細胞の増殖を抑制する効果や抗血管新生作用が確認されています。 ソラフェニブは.腫瘍細胞の標的部位であるCRAF.BRAF.V600EBRAF.c-Kit.FLT-3と腫瘍血管の標的部位であるCRAF.VEGFR-2.VEGFR-3.PDGFR-βを阻害する。 RAFキナーはセリン／スレオニンキナーゼであり.c-Kit.FLT-3.VEGFR-2.VEGFR-3.PDGFR-βはチロシン／スレオニンキナーゼである。 PDGFR-βはチロシンキナーゼであり.腫瘍細胞のシグナル伝達経路.血管新生.アポトーシスに作用する。
In vivo試験では.ヒト肝細胞がんや腎細胞がんなど.さまざまなヒトがん移植ヌードマウスモデルにおいて.腫瘍の増殖および血管新生を抑制することが示されています。
毒性試験
ソラフェニブの前臨床安全性は.マウス.ラット.イヌ.ウサギで評価されました。
反復投与毒性試験では.さまざまな臓器で軽度から中等度の変化（変性と再生）が認められました。
幼若イヌおよび発育期のイヌに複数回投与したところ.最大600 mg/m2体表面積（臨床推奨用量500 mg/m2体表面積の1.2倍に相当）の用量で大腿骨骨端板の不整な肥厚.この成長板近くの骨髄細胞の減少（0.2 g/m2/日）や歯の組成変化などの骨および歯に関する影響（600 mg/m2/日）が観察された。 成犬では.同様の所見は認められませんでした。
変異原性：哺乳類細胞（チャイニーズハムスター卵巣）を用いてin vitro染色体異常試験を行った結果.ソラフェニブは代謝活性化により遺伝毒性を示した。 また.in vitro細胞遺伝学的試験（Ames試験）において.製造工程における中間体が陽性であったが.その限度量は薬剤中0.15％未満に管理されており.Ames試験及びマウスを用いたin vivo小核試験により.ソラフェニブは遺伝毒性がない（被験薬中のこの中間体は0.34％）ことが確認された。
発がん性：ソラフェニブの発がん性試験は実施されていない。
生殖毒性：特に動物での生殖毒性試験は行っていない。 反復投与毒性試験において.動物の生殖器官に変化が認められ.雌雄の生殖能力への障害が予想される。 典型的な変化としては.ラットの精巣.傍精巣.前立腺および精嚢の変性および閉塞が挙げられる。 これらの効果は.ソラフェニブの1日投与量が150mg/m2体表面積（臨床推奨用量500mg/m2体表面積の0.3倍に相当）に達すると.より顕著になります。 30 mg/m2/dayまでの投与量では.雌ラットの卵巣に黄体の中心壊死と卵胞形成の停止が観察された。 イヌの試験において，600 mg/m2/日までの用量で造精管の変性が生じ，1200 mg/m2/日までの用量で精液の減少が生じた。
ソラフェニブによる母体および胎児の体重減少.流産の可能性の増加.外形および内臓の奇形の増加などの胚毒性.催奇形性作用がラットおよびウサギに認められました。 ラットでは6 mg/m2/day.ウサギでは36 mg/m2/dayの経口投与で有害な胎児への影響が認められた。
薬物動態
ソラフェニブ錠剤の平均相対バイオアベイラビリティは.内用液と比較して38％-49％であった。
ソラフェニブのクリアランス半減期は約25～48時間です。 7日間反復投与することで.単回投与に比べ2.5～7倍の集積を達成。
投与7日後.ソラフェニブの血中濃度は平均ピーク・ヴァリー比が2未満で定常状態に達する。
吸収分布
最大血中濃度は.ソラフェニブの経口投与後約3時間で到達します。 バイオアベイラビリティは.中程度の脂肪の食事と絶食状態で同程度であった。 ソラフェニブのバイオアベイラビリティは.高脂肪食では絶食状態と比較して29％低下した。
0.4g 1日2回以上の経口投与量では.CmaxおよびAUCの平均値は直線的に増加しなかった。
In vitroでは.ソラフェニブは99.5％ヒト血漿タンパク質と結合した。
代謝とクリアランス
ソラフェニブは.主に肝臓でCYP3A4を介した酸化.さらにUGT1A9を介したグルクロン酸抱合によって代謝されます。 ソラフェニブ抱合体は.消化管内細菌由来のグルクロニダーゼによって分解され.抱合されていないソラフェニブの成分は再吸収されます。 ネオマイシンはソラフェニブと併用するとこのプロセスを妨害し.ソラフェニブの平均バイオアベイラビリティを54％低下させる。
定常状態の血中濃度では.ソラフェニブは血漿中の全血液分析物の約70～85％を占めています。 ソラフェニブには8種類の代謝物が知られており.そのうち5種類が血漿中に検出された。 ソラフェニブの血漿中における主な循環代謝物はピリジン-N-オキシドである。 In vitro試験において.この物質はソラフェニブと同等の効力を持ち.定常状態の血漿中に血中分析物を約9～16％含有することが確認されています。
ソラフェニブ100 mg（溶液）を経口投与した場合.薬物の96％が14日以内に排泄され.そのうち77％が糞便中に.19％が糖化代謝物として尿中に排泄された。 プロドラッグの51％が糞便中に排泄され.尿中にはプロドラッグは検出されなかった。
酵素阻害試験
midazolam.dextromethorphanおよびomeprazole（それぞれチトクロームCYP3A4.CYP2D6およびCYP2C19の基質）を臨床併用投与した場合.4週間の投与でこれらの薬剤のin vivo曝露量を変化させることはありませんでした。 このことから.本製品はこれらのチトクロームP450アイソザイムの阻害剤でも誘導剤でもないことが示唆された。
In vitroのデータでは.ソラフェニブはUGT1A1およびUGT1A9経路を経由してグリコシド酸代謝を阻害することが示唆されている。 本剤とイリノテカン（その活性代謝物であるSN-38はUGT1A1経路でさらに代謝されることがある）を臨床的に併用すると.SN-38のAUCが67～120%増加する。 これらの薬剤とソラフェニブを併用した場合.UGT1A1およびUGT1A9の代謝基質の曝露濃度が上昇する可能性があります。
本剤とパクリタキセルを併用投与した場合.CYP2C8で代謝されるパクリタキセルの活性代謝物である6-ヒドロキシパクリタキセルのin vivo曝露量は減少するというよりむしろ増加することが示された。 これらのデータから.本剤は生体内ではCYP2C8を阻害しない可能性があることが示唆された。
ヒト肝ミクロソームアッセイでは.ソラフェニブによるCYP2C9の競合阻害が示され.Ki値は7～8μMでした。 CYP2C9基質に対するソラフェニブの潜在的効果は.患者（ソラフェニブ群とプラセボ群）のワルファリン併用で評価し.ベースラインへの平均PT-INR変化量は.ソラフェニブ群でプラセボ群より高くはありませんでした。 この結果から.ソラフェニブはin vivoではCYP2C9の阻害剤ではないことが示唆された。 本剤とシクロホスファミドの併用により.シクロホスファミドの曝露量がわずかに減少したが.4-OHシクロホスファミド（CYP2B6により最初に代謝されるシクロホスファミドの活性代謝物）の全身曝露量は減少せず.これらのデータから本剤は生体内でCYP2B6に対する阻害剤ではない可能性が示唆された。
CYP3A4阻害剤
CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールを健康男性ボランティアにソラフェニブ1日50mgの単回経口投与とともに1日1回0.4gで7日間投与し.ソラフェニブの平均血中濃度に変化はなかった。 したがって.ソラフェニブはCYP3A4阻害剤との臨床的な薬物動態学的相互作用はないと思われます。
CYPase誘導体
培養ヒト肝細胞をソラフェニブで処理しても.CYP1A2およびCYP3A4の活性は変化しなかった。 このことから.ソラフェニブはCYP1A2およびCYP3A4の誘導剤とは考えにくいことが示唆されました。 ソラフェニブとリファンピシンの臨床的併用投与により.ソラフェニブのAUC値は平均37％減少した。 その他のCYP3A4酵素活性化誘導物質（例えば.セイヨウオトギリソウの葉.フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.デキサメタゾンなど）もソラフェニブの代謝を増加させ.ソラフェニブ濃度を低下させる可能性があります。
他の抗悪性腫瘍剤との併用
臨床試験では.ソラフェニブは.ゲムシタビン.シスプラチン.オキサリプラチン.パクリタキセル.カルボプラチン.カペシタビン.アドリアマイシン.ドセタキセル.イリノテカン.シクロホスファミドなどの従来量の抗腫瘍剤との併用で使用されてきた。 ソラフェニブはゲムシタビン.シスプラチン.カルボプラチン.オキサリプラチン.シクロホスファミドの薬物代謝に臨床的に関連する影響を与えません。
パクリタキセル（225mg/㎡）とカルボプラチン（AUC=6）を併用投与した場合.パクリタキセルの薬物動態に大きな影響を与えない（パクリタキセル／カルボプラチン投与前後.本剤投与3日間中止の場合）。 パクリタキセル（225mg/m2.3週毎）およびカルボプラチン（AUC=6）と本剤（0.4g.1日2回.本剤投与を中断せず）の併用により.ソラフェニブの生体内曝露量が47％.パクリタキセルの生体内曝露量が29％.6-ヒドロキシパクリタセルの生体内曝露量が50％増加しました。 カルボプラチンの薬物動態に影響はない。 これらのデータから.パクリタキセルとカルボプラチンを併用する場合（パクリタキセル／カルボプラチン併用前後.本剤中止3日間）.用量調節は必要ないと考えられる。一方.本剤とパクリタキセルの併用「および」中止しない場合の生体内曝露量の増加の臨床的意義は不明である。
カペシタビン（750mg/m2～1050mg/m2を1日2回.21日サイクルで投与.1～14日目に投与）とパクリタキセル（0.2gまたは0.4gを1日2回無休）の併用はパクリタキセルのin vivo曝露量を大きく変えなかったが，カペシタビンのin vivo曝露量が 15%-50%増加し.5-FUのin vivo曝露量は0%-52%増加しました。 カペシタビンおよび5-FUのin vivo曝露量における軽度から中等度の増加の臨床的意義は不明である。
ソラフェニブとアドリアマイシンの併用により.アドリアマイシンのAUCが21%増加した。 ソラフェニブとイリノテカンの併用により.SN-38のAUCは67％～120％増加し.イリノテカンのAUCはUGT1A1酵素経路で活性代謝物がさらに代謝されるため26％～42％増加することが示されました。 これに関連する臨床的な意義は不明である。
ドセタキセル（75mg/m2または100mg/m2を21日ごとに投与）とソラフェニブ（0.2gまたは0.4gを21日間治療サイクルの第2日から第19日まで1日2回投与）の併用（ドセタキセル投与中はソラフェニブを3日間中止）により.ドセタキセルのAUCが36～80％増加し.16～20％増加した（ドセタキセル投与中のみ）。 32%. ドキソルビシンとの併用には注意が必要です。
他の抗生物質との併用
ネオマイシンは.消化管内細菌叢の撲滅に用いられる非全身吸収型の抗生物質で.ソラフェニブの肝-腸循環に影響を与えることにより.ソラフェニブの曝露量の減少を引き起こします（「薬物動態.代謝およびクリアランス」の項を参照）。 健康なボランティアにおいて.ネオマイシン投与5日後にソラフェニブの平均バイオアベイラビリティが54％低下したことの臨床的意義は不明である。 他の抗生物質の影響は調査されておらず.抗生物質によるソラフェニブの曝露量減少効果は.グルクロニダーゼ活性の障害に関連していると思われます。
プロトンポンプ阻害剤との併用
オメプラゾール
オメプラゾールとの併用は.ソラフェニブの薬物動態に影響を与えず.ソラフェニブの薬物投与量を調整する必要はありません。
特殊な集団における薬物動態
高齢者（65歳以上）.性別
人口統計学的データから.患者の年齢や性別による投与量の調節の必要性はないと考えられる。
小児患者
小児に対する薬物動態データはありません。
肝障害のある患者
ソラフェニブは主に肝臓で排出されます。
軽度（Child-PughA）または中等度（Child-PughB）の肝細胞癌患者における薬物曝露 肝機能障害のある患者も.肝機能障害のない患者と同じ曝露範囲にあります。 曝露量は.肝障害のない患者の変動幅の範囲内にある。 Child-PughAおよびChild-PughBの非肝細胞がん患者におけるソラフェニブの薬物代謝は.健常ボランティアと同様であった。 重度の肝障害（Child-PughC）を有する患者におけるソラフェニブの薬物動態試験は実施されていません。
腎障害のある患者さん
臨床薬理試験において.腎機能正常患者.軽度腎機能障害患者（CrCL 50〜80ml/min）.中等度腎機能障害患者（CrCL 30〜50ml/min）および透析を行わない重度腎機能障害患者（CrCL&t;30ml/min）（n=8/群）を対象に.sorafenibの薬物動態を評価しました（単一用量 0.4g）。 )の薬物動態を評価した。 ソラフェニブの薬物動態は.痛覚過敏の影響を受けなかった。 透析を必要としない軽度.中等度.重度の腎機能障害患者に対しては.投与量の調節は必要ありませんでした。
レース
11559試験の薬物動態解析では.ソラフェニブの吸収相が遅く.排泄相が長く.薬物時間曲線が比較的平坦であることが示された。 ソラフェニブおよびその代謝物の薬物動態パラメータには.有意な個人差が認められました。 本研究では，台湾人集団と本土人集団におけるソラフェニブのCmaxおよびAUC（0-12h）は，日本人集団の値とほぼ同じであり，これらの集団間で測定されたデータの範囲に大きな重複がみられた．
11849試験（24例）の薬物動態解析結果は.これまでのいくつかの試験結果と同様であり.投与7日目に定常状態の血漿中濃度が得られ.治療期間中は比較的安定していた。 薬物代謝データは.ソラフェニブのCmax,ssおよびAUCssがそれぞれ3-4 mg/Lおよび30-mgh/Lであり.日本人試験（10875試験）と一致していた。各代謝物の相対量も日本人と白人の結果と一致していた。 中国人患者におけるソラフェニブの薬物動態は.他の研究集団のものと同様であった。
12162試験は.健康なボランティアを対象とした薬物動態試験で.白人とアジア人の集団におけるソラフェニブの曝露量を比較することを主目的としたものです。 年齢が同等の健康な被験者に対し.管理された条件下で.絶食状態で.薬物動態学的障害を引き起こす可能性のある併用投与なしに投与されたものです。 本試験には.アジアの民族を代表する日本人および中国人の被験者が登録されました。 日本人40名.中国人38名.白人40名の被験者が登録されました。 本試験データでは.アジア人被験者のソラフェニブ曝露量（AUC）は白人被験者に比べて30％低いことが示された。 白人被験者と比較して.ソラフェニブの幾何平均血漿中AUCは.日本人被験者で25％低く.中国人被験者で35％低いことが示された。 本研究で観察された日本人と白人の差（25％）は.以前に報告された値（45％）よりも小さかった。 日本人と白人の平均Cmaxに有意差はなく，中国人の平均Cmaxは白人の平均Cmaxより16%低いことがわかった。
単回投与時の薬物動態の民族間比較および定常状態の薬物動態の民族間比較で観察された薬物動態の違いは.集団薬物動態評価と一致した。 ソラフェニブの母集団薬物動態モデルは.がん患者を対象に実施された7つの単剤第I相臨床試験のデータと.健康な被験者から得られた補助データを用いて開発されました。 一次解析データセットでは.白人が64.7%（n=191）と過半数を占め.次いでアジア人が21.4%（日本人）であった。 特に民族差に着目した母集団薬物動態解析の結果.日本人患者の曝露量は白人患者より28.9％低いことが示された。 しかし.最終モデルに基づきシミュレーションしたアジア人と白人の薬物時間曲線は重なり.両民族の薬物動態の違いは臨床的に重要ではない可能性が示唆された。
患者間の薬物動態の個人差が大きく.アジア人と白人ではAUCとCmaxの値がよく重なっているため.アジア人と白人の腎細胞がん患者に対する有効性と安全性のデータが同様であることを考えると.ソラフェニブの全身曝露に関するわずかな見かけ上の差は臨床的に重要ではない可能性があります。
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密閉して25℃で保存する。
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ポリアミド/アルミニウム/ポリ塩化ビニル冷間圧造固体医薬品複合硬質錠剤.医薬品アルミホイル
10錠/プレート×3枚/箱.10錠/プレート×4枚/箱.10錠/プレート×6枚/箱。
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