一次性小頭症とは.妊娠中に脳組織の発達が正常でない状態を指します。
二次性小頭症は.妊娠中に脳組織が正常に発達し.出生後に制限を受ける状態を指します。
現在の研究では.一次性小頭症は神経細胞の産生時に分裂する神経細胞の数の減少によって.二次性小頭症は神経細胞の分化時にペドゥン接合部や樹状突起の数の減少によって引き起こされると考えられています。
さらに研究が進み.小頭症との間に遺伝的な関係があることが判明しており.本稿では小頭症に影響を及ぼす要因の経過を概説する。 小頭症は.頭囲の減少によって定義されるため.個体の脳組織の体積が著しく減少した結果であると考えられている。
小頭症は.後頭部の直径が同年齢の性別の人のそれよりも3標準偏差小さく.大腿骨の長さが正常の2標準偏差以内である状態として臨床的に診断され.しばしば精神遅滞を伴うことがある[1]。
人間の脳の55%は大脳皮質で構成されているため.小頭症の人は大脳皮質の面積が著しく減少し.発達の多くが遅れ.精神遅滞につながる[2]。
小頭症の発生率は低く.国内外での報告も少ない。
持田とWalshiが最初に小頭症をまとめて以来.この分野の研究は時代とともにエキサイティングな進歩を遂げています[3,
4]。 2.小頭症の分類
小頭症を一次性と二次性に分類することは.小頭症の病因を理解する上で有用である。
一次性小頭症は.妊娠中の妊娠週数で脳組織の発達が通常より著しく低いものを指し.二次性小頭症は.妊娠中に正常に発達した脳組織が.出生後に制限され.正常より低い発達となったものを指します。
現在の研究では.一次性小頭症は神経細胞の産生時に分裂する神経細胞の数が減少するため.二次性小頭症は神経細胞の分化時にペダンシングコネクションとデンドライトの数が減少するためとされています。
前者は妊娠32週以前に起こり（神経新生は主に妊娠21週に起こる）.神経細胞の減少を特徴とし.後者は出生後に起こり（シナプス結合とミエリン形成は出生後に起こる）.シナプス結合数の減少や正常な数の神経細胞の活性低下を特徴とする［5,
6］。 3.小頭症の原因
3.1
非遺伝的要因
原発性小頭症の病因は主に非遺伝的要因であり.一部の学者は小頭症106例における各影響要因の比率を次のように算出している：妊娠初期感染[7]（特にToxoplasma
gondii感染）20.75%.新生児低酸素性虚血脳症16.98%.新生児頭蓋内出血10.78%.早産12.26%.染色体異常
7.55%.髄膜炎菌性脳症5.66%
[8].事故による外傷性脳損傷のほか.梅毒の感染や母親のアルコール多飲も影響因子である
[9,
10]。
アルコール暴露による胎児神経芽細胞の減少は.重要な遺伝的要因（一酸化窒素合成酵素活性など）も関与しているため［11］.胎児アルコール症候群（精神遅滞や小頭症を引き起こす可能性がある）のリスクが高い妊娠を特定するための社会保健上の重要な意味を持っています。 3.2
遺伝的要因
さらなる研究により.小頭症には遺伝的な関連もあることが判明しており.本稿では小頭症の遺伝的要因に焦点を当てます。
神経形成：胎児の中枢神経系細胞はすべて仮性包膜神経上皮細胞に由来する。
これらの新生神経細胞は.徐々に一定の場所に移動し.機能的なシナプスを形成し始める。
これらの神経細胞の前身は.2回の分裂を経て.最初の分裂は神経上皮でバランスよく起こり.その後さらにアンバランスな分裂を経て.神経細胞を増殖させる。
したがって.分裂可能な神経上皮細胞の数を変えることが.最終的な神経細胞の数を増やす最も効果的な方法である。
神経細胞新生の際.標的細胞や組織との結合を確立できなかった神経細胞はある時期に死滅するが.β-カテニンが神経細胞結合の確立に重要な役割を果たすことが分かってきている。
ラットでβ-カテニンを過剰発現させると.出生時の脳容積が有意に増加することがわかった。
これらのことから.β-カテニンが神経細胞の分裂の制御に重要な役割を担っていることが示唆される。
また.転写因子も神経発生に重要な役割を担っている。
例えば.最近発見された塩基性ロイシンジップ転写因子である活性化転写因子5（ATF5）は.神経上皮細胞の分裂を阻害する[12]。 3.3
常染色体劣性遺伝性原発性小頭症（MCPH）
MCPHの患者は.他の神経生物学的異常を伴わない著しい頭囲の縮小と精神遅滞を伴って生まれる
[13]．
脳スキャンでは.脳全体の縮小が見られ.特に大脳皮質に大きな影響がある。
MCPHの原因遺伝子はmicrocephalinとabnormal
spindle
in
microcephaly（ASPM）の2つであり［14］.これらの遺伝子に変異があると切断されたタンパク質が生成されて小頭症となるが.変異の位置は小頭症の重症度とは関係ない［15］。
このことから.今度はASPMタンパク質の機能低下がMCPHの原因であることが示唆された。
両遺伝子とも哺乳類の胚や胎児の脳の神経上皮細胞で発現している。 3.4
染色体切断症候群
染色体切断症候群は.DNA損傷後の修復が不完全なために現れる多成分の遺伝病で.このDNA損傷の蓄積による染色体損傷は.顕微鏡的に検出することができます。
ブルーム症候群（主に組換えQタンパク質の突然変異による）やナイメーヘン切断症候群など.いくつかの染色体切断症候群で小頭症が起こることがある
[16,
17]
。
セッケル症候群も不釣り合いな小頭症の例で.通常1.5kg未満の体重で起こる
[18]。 3.5
代謝障害
多くの先天性代謝障害は.二次性小頭症に関連するが.一次性小頭症に関連することはまれである。
常染色体疾患のMCPHAは.進行性の小頭症と平均寿命の短縮を特徴とし.SLC25A19遺伝子のアミノ酸が置換されて不活性化することに関連している
[19]
。
MCPHAは.ミトコンドリアDNA合成の阻害による脳の発達異常.結果としてエネルギー欠乏を引き起こす。 3.6
二次性小頭症（レット症候群）
二次性小頭症は.生後6～18ヶ月の間に発症し.発症前は正常な頭の大きさと神経機能があることが特徴である。
本疾患は通常女性に発症し.X連鎖のMeCP2遺伝子の変異によって引き起こされる[20]。
最近の研究により.MeCP2遺伝子は神経細胞の機能の確立と維持に重要な役割を担っていることが明らかになっている。 3.7
神経細胞移動異常病巣
神経細胞上皮形成の時点では正常であるが.その後中枢神経系の正しい位置に移動して機能する神経細胞の割合が不十分な疾患である
[21]．
小頭症は.通常.原発性小頭症で起こるreelin変異や.小頭症に続いて起こるMiller-Dieker症候群などの疾患で起こるが.頭囲が減少する原因は不明である。
これらの疾患は.MRIで診断することができます。
さらに.小頭症の遺伝的な原因を進化論的に分析することができる[22]。 要約すると，小頭症の発症に関連する神経病変が次々と同定されており，それぞれの表現型は少数の遺伝子機能障害に起因している。
これらの遺伝子が特定され，神経発達過程に関する知識が増えるにつれて，小頭症の理解はさらに進むであろう。