I. IHHとは？ IHHとは特発性性腺刺激ホルモン分泌不全症の略称で.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の合成.分泌.作用の欠損やGnRHニューロンの移動異常により.下垂体性腺刺激ホルモン.すなわち黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌が十分でないために思春期の発達が一部あるいは完全に認められない疾患であり.その原因は不明です。本疾患は.子癇前症の中では比較的多いグループです。IHHの患者さんは.嗅覚が低下しているか欠如しているかによって.嗅覚が正常なnIHHと嗅覚異常のKallmann症候群に分類されます。 II. IHHの臨床的特徴は何ですか？ 本疾患におけるGnRH欠損の程度は完全なものと部分的なものがあり.精巣の大きさと相関しています。臨床症状としては.主に性器形成不全または低形成で.嗅覚の欠如や低嗅覚.停留睾丸.口蓋裂.霰粒腫.神経因性難聴.色盲.女性化乳房.骨粗鬆症.腎臓低形成を伴うことがある。 III. IHH の臨床診断 現在.臨床診断は主に臨床症状.臨床検査.画像検査に基づいて行われている。臨床症状については上記を参照。臨床検査診断では.主に性ホルモンやゴナドトロピンの低下.患者によっては成長ホルモン分泌不全.下垂体前葉の他のホルモンの分泌機能は正常.下垂体MRI検査などの画像検査で視床下部-下垂体構造に占拠などの異常がないことが確認されます。診断にあたっては.まず視床下部-下垂体領域の腫瘍.下垂体疾患.その他の全身性代謝内分泌疾患を除外し.ホルモン分泌に影響を及ぼす全身性栄養不良状態を除外し.核型検査を行って男性で46XY核型.女性で46XX核型を確認し.精巣・卵巣の原発疾患を除外する必要がある。 IV. IHH の遺伝子診断 IHH と関連する遺伝子変異が増加していることが判明している。その中でも嗅覚障害とGnRH神経移動障害は.カルマン症候群の遺伝学的基盤となっています。 IHHの治療法としては.GnRHパルス療法.ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）療法.アンドロゲン補充・置換療法の3つが主に行われています。 1.GnRHパルス療法は.パルス療法を使用して精子形成を誘導することができ.より生理的状態に沿った唯一のパルス少量のGnRH注射は.下垂体のLHとFSHのパルス分泌を復元することができます。したがって.性器.特に精子の生産と次の世代の受胎の開発。 2. hCG注射のみでは.精巣のLedig細胞によるテストステロンの産生を刺激し.第二次性徴を促すだけなので.明らかな治療効果はありますが.FSHがないため精子形成の誘導はできません。一方.すべての患者がhCGによく反応するわけではなく.隠頭症などで精巣が非反応であったり.hCGへの反応が悪い場合には.男性化すら達成できないことがあります。高用量のhCGは.テストステロン合成に関連する酵素の活性を阻害し.精巣の脱感作を引き起こす可能性があります。少数の患者は.抗hCG抗体を発症する。hCGの間欠的および連続的な注入は.しばしば男性の乳房肥大を引き起こす。 3. 3. アンドロゲン補充療法は.精巣の精子形成の誘導・促進には効果がなく.男性化を促進するだけである。生殖能力を必要とせず.第二次性徴の維持のみを必要とする患者さんには.単純なアンドロゲン補充療法を行うことができる。 以上の3つの方法に加えて.hCGとhMG（更年期女性における尿中ゴナドトロピン）の併用も選択肢のひとつです。しかし.hMGは高価であり.薬剤供給が不足しているため.少なくとも当面は中国での普及は困難です。また.この方法の最大の欠点は.ゴナドトロピン脈動放出という生理的特性を破壊してしまうことです。 理論的には.男性の性腺機能低下症の治療は.長期の定期的な治療で確かに有効であるGnRH脈動皮下注射を優先すべきです。多くの場合.アンドロゲン補充単独.または早すぎる.または過剰なアンドロゲンの使用は.精巣の発達障害.アンドロゲン生産の受動的阻害.患者の精子形成に直接つながり.男性不妊症になります。 第六に.GnRHパルス治療の効果 海外では1980年代から.LHRH分泌異常による女性不妊症や男性不妊症の治療のために.GnRHを生理的な量と頻度でパルス的に投与して排卵誘発を行う方法が行われるようになりました。ほとんどのデータでは.この治療により.6～10ヶ月の間に100％の患者で性欲が高まり.勃起の頻度と硬さが増し.93％で陰毛と射精.73％で精子が成熟し.パートナーの受胎率は90％以上とされています。GnRHは思春期の発達を始め.男性化と性機能を維持し.精子形成を開始し維持することが可能です。多くの患者さんにとって.これらの効果は精子形成に至るまで3～15ヶ月かかるので.治療期間は6ヶ月より短くならないようにします。GnRH治療は補完作用を開始および／または置換する刺激的な役割しか果たせないため.長期使用は抗体などの副作用が出やすいので.性成熟に達するか子供を産んだら終了し.また子供を産んだら再治療すればよいのです。 VII. ポンプ療法の対象となる患者 1.正常嗅覚を有するnIHHと異常嗅覚を有するKallmann症候群を含む低ゴナドトロピン性性性腺機能低下症（IHH）患者。 2.年齢16-45歳。 3. 3.ヒト絨毛性ゴナドトロピンHCG.ヒト尿中トコフェロールHMG.アンドロゲン.エストロゲン及びプロゲスチンの製剤を3ヶ月以上使用していない.又は中止している。 GnRHパルス療法は.適切な薬物送達装置がないことが長年のボトルネックとなっており.普及が進んでいませんでした。今回開発したマイクロパルスポンプは.個別に注入量を設定でき.操作が簡単で持ち運びが容易なことが特徴です。また.ゴナレリンは薬効発現とクリアランスが早く.この2つの組み合わせはIHHに対する長期持続パルス療法に理想的な方法である。 VIII. 治療過程での注意点 本試験で最も注意すべき点は.精巣容積.ゴナドトロピン.テストステロン値の増加であり.必要に応じてGnRHの投与量を調節する必要があります。 1. 精子形成効果は.精液サンプルの分析.または朝尿サンプルの精子調査により達成された。最終的な治療目標は.精子形成の達成である。GnRH治療で精子を作った後.GnRH治療を中止し.HCG治療を継続すると.ほとんどが精子の生成を維持し.さらに改善を続けることができる患者もいる。正常な精巣量に達したものの.一貫して精子不足あるいは活動不足である場合は.治療を中止します。次にHCG 1500-3000 IUを週1〜2回筋肉内または皮下注射する治療を行い.精子を産生する可能性はまだ残っています。 2. 発生しうる問題点 一定期間脈打つように投与すると.薬剤の不感症が生じることがある。ゴナドトロピンの分泌は.短期間の中止又は GnRH の増量により回復することがある。 治療効果に関係する因子として.治療前の思春期の発育状況.未発達か部分発育か完全発育か.インヒビンBの値.インヒビンBが高ければ陽性因子.クリプトルキディズムの有無.クリプトルキディズムがあれば陰性因子があげられる。