骨髄異形成症候群（MDS）は.造血不全を特徴とする造血幹細胞由来の骨髄性クローン病で.血液中の血球が減少し.1/3の症例で急性骨髄性白血病に移行する。MDS患者の15％は.他の原発腫瘍に対する放射線療法に続いて発症し.高齢者に多く見られる疾患。 MDSの病態生理には.細胞遺伝学的変化（遺伝子変異の有無にかかわらず）が関与し.進行した患者では遺伝子の広範なメチル化が起こることがある。
MDSの予後は.骨髄中の原始細胞の割合.血球減少の程度.細胞遺伝学的異常の有無に大きく左右されます。 MDSの予後は.骨髄中の原始細胞の割合.血球減少の程度.細胞遺伝学的異常の有無に大きく依存します。
低リスクのMDS.特に貧血の患者さんに対する治療は.主に成長因子.レナリドマイド.輸血からなります。 高リスクの患者さんには.脱メチル化剤と同種造血幹細胞移植が検討される場合があります。
罹患率と病因
MDSと診断される患者様の平均年齢は65歳から70歳で.50歳以下の患者様も約10％いらっしゃいます。 MDSの年間発症率は10万人あたり約4人で.民族差は見つかっていません。 欧米諸国と比較すると.アジアの患者さんは発症年齢が早く.5q欠損の患者さんは少ないです。
MDSの患者さんの約15%は原因がはっきりしています。 約3分の1の子どもたちが遺伝的素因を持つ。 これらの遺伝性疾患には.ダウン症.ファンコニー貧血.神経線維腫などが含まれます。 成人では.MDSの遺伝的原因はまれですが.家族にMDS.急性骨髄性白血病.再生不良性貧血などの類似患者がいないかどうか.病歴を聴取する必要があります。
MDSの環境要因としては.過去の化学療法（特にアルキル化剤とプリン類似体）.放射線療法.喫煙などが挙げられます。 ベンゼンおよびベンゼン類似物質への長期的な暴露は.職業的な影響を受けやすいグループである。 また.農家や労働者ではMDSの発症率が高いことが報告されており.これは肥料.農薬.石.ゴム.プラスチック.ガラス線などに長期間さらされることと関係があるのではないかと考えられています。 化学療法による二次性MDSの患者さんは.細胞遺伝学が極めて複雑になるため.予後が悪くなる傾向があります。
MDSの原因
抗悪性腫瘍剤
アルキル化剤
バシトラシン
カルボプラチン
カルムスチン
アゼライン酸安息香酸塩
シスプラチン
シクロホスファミド
ダカルバジン
ロムスチン
マーファラン
トポイソメラーゼII阻害剤
ゾルピデム
ドキソルビシン
エトポシド
ミトキサントロン
ラゾクサー
プリン類似体
フルダラビンおよびその誘導体
放射線治療
環境要因
スモーキング
電離放射線
ベンゼン.工業用炭化水素の暴露
農業用化合物（殺虫剤.除草剤.肥料）
診断名
MDSの臨床症状は非典型的であることが多く.多くの患者さんが.主に虚弱体質.QOLの低下.心血管事故の可能性といった血小板減少の症状を抱えています。 血小板減少症は.通常.血小板の機能異常を伴い.中等度の血小板減少症でも出血することがあります。 同様に.中等度の血小板減少症は.患者の好中球の機能的欠陥により.感染症（特にグラム陰性桿菌.グラム陽性球菌.真菌）を引き起こす可能性があります。 MDS患者の多くは.再発性多発性軟骨炎.血管炎.血清陰性関節炎などの免疫系疾患を併発しており.この2つの疾患はしばしば併発することから.何らかの病態生理学的関係がある可能性が示唆されている。
末梢血・骨髄検査
貧血はMDS患者の90％に認められ.その大部分は大球性再生不良性貧血として現れる。 MDS患者の1/3は好中球減少および血小板減少を示し.5%以下ではあるが.末梢血中に原始細胞を有する患者もいる。 しかし.MDSを正しく型付けするためには.血液塗抹標本で200個の細胞を数える必要があります。MDSの型付けは.末梢血中の原始細胞の割合に依存する部分があります。
骨髄塗抹標本はMDSの主な診断方法であり.MDSの骨髄像では通常.1個または数個の骨髄性血球の病的造血を伴う原始細胞の増加が見られます。 骨髄原始細胞（非顆粒球.前顆粒球を含む）において.有核細胞が500個以上カウントされていること。 環状鉄顆粒球は.プルシアンブルー染色後に数えること。
MDSの診断には通常.骨髄吸引生検で十分ですが.MDS患者の15％が骨髄線維症を呈することがあり.骨髄線維症や骨髄低形成を伴うMDSの診断には骨髄輪切り生検が適しており.再生不良性貧血や急性骨髄性白血病と区別して診断することができます。 原始細胞の割合が低い場合.骨髄リングドリル生検で未熟な前駆細胞の異常局在を検出することができ.患者の予後不良を予測することが多いのです。
鑑別診断
MDSの主な臨床症状は血球の減少であり.それに加えて血球減少の原因として他の要因を除外する必要があります。 その他.ビタミン欠乏症.自己免疫疾患.肝臓疾患.脾臓機能低下症.薬理学的要因.毒性物質への暴露.再生不良性貧血.発作性睡眠時血色素尿症.悪性腫瘍による骨髄浸潤.ウイルス感染.稀に遺伝性貧血などが挙げられます。 血球減少が中等度.骨髄異形成が軽度の場合.診断が難しくなることが多い。 骨髄細胞に染色体異常がある場合は.早期骨髄異形成症候群に分類されます。 そうでない場合は.特発性血小板減少症と診断されます。
細胞遺伝学的解析
MDSが疑われる患者にはすべて核型検査を行うべきである。骨髄系細胞の20から25の中間期分裂を検査すべきである。 急性骨髄性白血病の多くは染色体転座によって特徴づけられるが.MDSは染色体の一部または全部が欠失することが多い。 最も多いタイプの染色体異常は-5/5q-.-7/7q-.+8.-20/20q-などである。 骨髄に原始細胞が存在する患者や治療中のMDSは.より複雑な核型（2つ以上の異常核型）を持つ傾向があり.従来の細胞遺伝学的検査にFISHを併用することで染色体異常の検出率を高めることができます。
細胞遺伝学的解析は.MDSの予後判定に有用であり.また.難治例の診断にも有用である。 例えば.原因不明の血小板分離症（20q-）.高齢者における軽度の貧血（5q-）.若年者における中程度の血球減少（-7qまたは＋8q）などがあります。 これらの症例は.MDSのクローン性を証明するものである。
タイピング
2008年.世界保健機関（WHO）は.より遺伝学的な研究に基づいた新しいMDSの分類を導入しました。 最新の分類では.骨髄原始細胞の増加を伴う難治性貧血.環状鉄顆粒球を伴うまたは伴わない難治性貧血.多系統異形成を伴う難治性血小板減少症.5q-を伴う骨髄異形成症候群があります。 このうち.治療関連MDSは別に分類されており.治療関連急性骨髄性白血病もこの分類に含まれる。
予後因子
IPSS予後採点システム
IPSSは.MDSの予後を評価するシステムとして臨床で最もよく使われている。 これは.過去に治療を受けたことのない患者群をもとにスコアを算出し.疾患の自然経過を評価することができる。 IPSSは.MDSの予後が血球減少の程度.原始細胞数.染色体.年齢と関連していると指摘している。 MDSの治療は現在.IPSSの予後グループ分けに基づいて行われています。 この予後予測スコアシステムは.MDSの治療に関する研究を標準化し.発表された異なる研究を比較できるようにし.MDS患者に対する同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）やその他の治療の選択について推奨するために提案されたものです。
また.IPSSのスコアリングシステムには欠点がある。 また.IPSSはCMMLと二次性MDSの患者を除外している。 その結果.IPSSのスコアリングシステムは専門家の手によって改良された（IPSS-R）。
その他の要因
年齢はMDSの予後を左右する重要な因子ですが.高齢になると他の疾患と合併することが多く.合併症が予後を左右し.その後の治療に考慮が必要なため.IPSSスコアには含まれていません。 また.骨髄線維症はMDSの予後を左右する独立したリスクファクターです。
MDSの分子的な病因と薬効の生物学的な予測因子に関する継続的な研究により.MDSの予後に関する新しい洞察が得られるであろう。
治療法
MDSの治療は近年大きく改善されましたが.依然として困難な状況にあります。 治療法の選択は.患者さんのIPSSスコアに大きく依存し.IPSSスコアが高または中リスク-2（ハイリスク）の患者さんは.治療を受けないと生存期間中央値が約12カ月しかありません。 これらの患者さんに対する治療の主な目的は.疾患の進行を抑制し.生存期間を延長し.AMLへの進行を回避することです。 一方.IPSSスコアが低リスクまたは中間リスク1（低リスク）の患者さんは.生存期間が長く.MDSそのものではなく.他の合併症の組み合わせで亡くなることが多いのです。 したがって.治療の主な目的は.貧血を改善し.患者さんのQOL（生活の質）を向上させることです。 しかし.研究により.低リスクの患者さんでも治療が有効な場合があることが示されています。
同種造血幹細胞移植術
同種造血幹細胞移植は現在.高リスクのMDSに対する唯一の有効な治療法であり.35～50％の患者さんに長期無病生存をもたらしますが.一部の若年層の患者さんにしか利用できません。 全身状態が良好な70歳以上の患者さんには.強度を下げた幹細胞移植が可能です。
MDSの患者さんの多くは.併発症や他の臓器の障害により.治療が効きにくくなっています。 同種造血幹細胞移植には.1）長生きしたい患者さんにおける移植に伴う死亡率.2）病気が進行した患者さんにおける移植後の再発のリスク.というリスクがあります。 移植の必要性と移植の最適なタイミングは.この2つのリスクのバランスをとる必要があります。 高リスクの患者さんでは.60歳未満であっても.クリアマロー前処置の移植を受けていても.高齢の患者さんがクリアマローでない移植を受けていても.早期造血幹細胞移植は.他の治療法と比較して.そのような患者さんに利益をもたらすことができます。 一方.低リスクの患者さんでは造血幹細胞移植の恩恵は受けられません。
化学療法
造血幹細胞移植の前に.骨髄中に原始細胞の割合が高い患者さんは.再発のリスクが高いです。 したがって.骨髄中に原始細胞の割合が高い患者さんでは.幹細胞移植の前にサイトリダクション（化学療法または脱メチル化剤）を実施する必要があります。 しかし.現在までのところ.この治療法を支持するプロスペクティブな知見は得られていません。 より強力な化学療法レジメンは.アントラサイクリンとシタラビンの組み合わせで.約40〜60％の患者さんに完全寛解がもたらされます。 このレジメンは.現在.急性骨髄性白血病の化学療法レジメンにもなっています。 予後不良の異常核型患者では.完全寛解率および寛解期間が短い。
非薬物併用療法（フルダラビン.トポテカン.ギツズマブ.シタラビンの単剤投与.G-CSFの併用または非併用など）は.従来のアントラサイクリンとシタラビンの併用療法と比較して患者の生存期間が延長されます。 このため.細胞遺伝学的異常がなく.リスクの高い65歳未満の若いMDS患者には.同種造血幹細胞移植に備えて.より強力な化学療法レジメンがしばしば選択されます。 低用量のシタラビン（20mg/m2/日.14〜21日間）により.高リスク患者の15〜20％で部分寛解または完全寛解が得られるが.生存率の向上はない。 また.このレジメンは.核型に異常のない一部の患者さんにしか有効ではありません。
脱メチル化剤
これらの薬剤は現在.高リスクのMDS患者の第一選択薬となっており.脱メチル化剤には現在.デシタビンやアザシチジンが含まれています。 臨床試験の結果.アザシチジンはMDS患者において明確な有効性を示し.低用量のアザシチジン投与により.支持療法を含む従来の治療レジメンと比較して生存期間が延長し.MDSから急性骨髄性白血病への移行が有意に遅延することが確認されています。
アザシチジンは.患者さんの年齢.骨髄中の原始細胞の割合.異常核型の有無にかかわらず.患者さんに有効です。 現在のガイドラインでは.アザシチジンは病勢進行.または許容できない毒性が現れるまで投与を中止すべきではないと推奨されていますが.最適な投与タイミングは不明です。 最近の2つの臨床試験の結果から.デシタビン＋支持療法はアザシチジン単独療法と同等の効果があることが示唆されています。補助支持療法は患者の生存率を改善することができませんでした。
アザシチジンで治療した高リスクのMDS患者の生存期間中央値はわずか2年であるため.他の薬剤との併用が必要である。 アザシチジンとバルプロ酸.ボリノスタット.エンチノスタット.レナリドミド.サリドマイド.ギツズマブとの併用により.治療への反応率が改善される可能性があります。 しかし.現在までのところ.これらの薬剤の併用が患者の生存率を向上させることを示した臨床試験はありません。
現在.骨髄中に原始細胞の割合が高い患者さんや核型異常のある患者さんに対して.造血幹細胞移植前の導入療法として.移植後の再発リスクの低減と化学療法の毒性副作用の軽減を目的に.脱メチル化剤が使用されることが多くなっています。