骨髄異形成症候群（MDS）は.造血幹細胞由来の骨髄性新生物であり.MDSの患者さんの中には.「難治性貧血（RA）/多系統異形成を伴う難治性血球減少症（RCMD）→始原細胞過剰型難治性貧血（RAEB-I）→始原細胞過剰型難治性貧血（RAEB-H）→続発性急性骨髄性白血病（sAML）」という自然経過を辿る方もいらっしゃいます。 →二次性急性骨髄性白血病（sAML）」は.疾患過程の自然な進行であり.骨髄性新生物の悪性クローンの進化を研究するための優れた疾患モデルを提供するものです。 近年.MDS患者を対象とした全ゲノムあるいは標的遺伝子配列の大規模な研究がいくつか完了し.MDS発症の分子基盤が初めて明らかにされました。 MDSに関与する遺伝子は.大きく分けて.(1)RNAシアリング.例えばSF3B1.SRSF2.U2AF1.ZRSR2など.(2)DNAメチル化.例えばTET2.DNMT3A.IDH1/IDH2.(3)クロマチンリモデリング.例えばASXL1.EZH2.(4)転写因子など.に分けられる。 (5) DNA修復.例えばp53など (6) 接着因子.例えばSTAG2など (7) RASシグナル伝達経路.例えばCBL.NRAS.KRAS.NF1など。 最も頻繁に影響を受ける遺伝子は.SF3B1.TET2.SRSF2.ASXL1.DNMT3A.RUNX1で.いずれも変異頻度は10％以上である。 (1）MDSの診断基準を満たす限り.骨髄に原発細胞がゼロでも変異は存在する.（2）ほとんどの患者が2つ以上の変異を持ち.RA→RCMD→RAEB-I→RAEB-IIと変異数が増加する.（3）MDSの変異スペクトルは原発性AMLとは異なり.さらに分子レベルでMDSの変異数が確認される.などです。 (4) RNAシアサブユニットやDNAメチル化制御遺伝子をコードする遺伝子は.MDSの悪性クローンの出発点となる変異であると考えられ.その他の変異は主にサブクローンの進化に関与していると考えられる。 変異といくつかの臨床パラメーターとの関係については.当初.TET2.RUNX1.CBL.NRAS変異は骨髄原始細胞の増加と関連し.TET2.CBL.NRAS変異は末梢血単核細胞の増加と関連し.NRAS.p53.RUNH変異は末梢血小板数の減少. p53.NRAS変異は骨髄原始細胞の減少と関連していると論じられてきた。 の変異は複雑な核型と関連しており.異常な顆粒球.赤血球.巨核球系譜の発生における変異と形態変化との関係は.今後の研究の焦点となるであろう。 MDS患者の約90％に細胞遺伝学的異常および/または遺伝子異常が存在し.クローン性証拠を見つけることができることを意味しますが.骨髄性輪状鉄顆粒球症とより特異的に相関することが分かっているMDSにおける唯一の既存の遺伝子異常はSF3B1変異であり.病期診断に使用でき.RASおよびRCMD-RSでは約70％に存在します。 3.変異と予後 利用可能な結果から.染色体異常と同様に.変異の数が増えるにつれて患者の全生存率が悪くなることが確認された。 個々の変異の予後解析では.SF3B1変異は予後良好.SRSF2.U2AF1.DNMT3A.ASXL1.EZH2.RUNX1.CBL.NRAS.KRASの変異は予後不良が示唆されています。 遺伝子変異と他のMDSの予後パラメータを組み合わせた新しい予後スコアシステムが提案されているが.これらのシステムはさらなる検証を必要としている。 MDSの治療戦略の策定は.主に国際予後判定システムの予後グループ分けに加え.年齢.全身状態スコア.併存疾患のリスクグループ分けなどの患者自身の要素と.患者の主観的な希望が組み合わされて決定されます。 エリスロポエチンや免疫抑制剤の効果を予測するための一般に認められたモデルがある一方で.エピジェネティックな薬剤であるアザシチジンやデシタビンの第一選択治療としての効果を予測するための信頼できる生物学的マーカーはこれまで存在しなかった。 しかし.症例数が少ないため.これを確認するためには.厳密にデザインされた大規模な一連の臨床試験が必要です。 近年.MDSの病態の分子基盤は大きく進展していますが.以下の点を解決・強化する必要があります。まず.MDSに関与する遺伝子は多く.ルーチン検査としての臨床検査には医療経済的なボトルネックが残っており.さらに一部の変異の発生率が極めて低く.その臨床意義も明らかでないことが挙げられます。 第二に.同定された遺伝子異常がMDSの発生.発症.進化にどのような役割を果たすのか.特に遺伝子が互いにどのように協調して作用するのか.具体的なメカニズムはほとんど分かっていない。 次のステップとして.細胞遺伝学的異常の異なるサブタイプやサブグループの患者さんのクローン進化を探り.in vitroトランスジェニックマウスモデルの確立を通じて.MDS発症の分子メカニズムを真に分子レベルで解剖することが期待されます。第3に.MDS患者さんには変異の組み合わせの異なる複数のサブクローンが存在することが確認されているため.完全寛解後のオリジナルクローンの再発かどうか? 完全寛解後の再発は.元のクローンの再発なのか.それとも成長・増殖の優位性を獲得した別のクローンの再来なのか？ さらに.悪性腫瘍の異なるサブクローンでは.異なる薬剤に対する感受性も異なるのでしょうか？ このような疑問に対する答えがあって初めて.分子的な異常に基づいた個別の治療計画を提案することが可能になるのです。