I. はじめに
CNV温州医科大学眼科病院白内障専門医趙Yun’eとしてキラー.近視患者の視力低下の犯人の合併症。 近視性CNVには様々な定義があり.しばしば病的近視（PM）網膜下新生血管.PM Fuchs’ spots または Forster-Fuchs’ spots または PM disciform degenerationと表現されます。 近視性CNVは.以前はPMにのみ生じると考えられていましたが.近視性CNVは.典型的な近視性眼底変化を持たない人であっても.あらゆる近視の程度で生じ得ることが次第に認識されてきています。
したがって.臨床の場では.CNVを伴う他の疾患を除いて.屈折の状態から近視に起因するCNVとすることができます。 本総説では.近視性CNVの病因.疫学的特徴.自然経過および治療法の進歩について概説する。
近視性CNVの発症メカニズム
近視性CNVの発症機序についてはいくつかの仮説がある。機械的仮説は.眼軸が長くなるほど網膜への機械的負荷が大きくなり.血管新生因子と血管新生阻害因子のバランスが崩れ.最終的にCNVが発症するという考えに基づいている。漆割れの出現は近視性CNV発症の誘因となり.機械的仮説を支持するものである。
遺伝的変性仮説は.近視性屈折異常が遺伝的に決定されるとするもので.いくつかの遺伝子（色素上皮由来因子など）の一塩基多型が近視性CNVの発生や進行に関連することが研究で示されている。
血行動態仮説は.近視性CNVの発症が.脈絡膜充満の遅延や脈絡膜の菲薄化といった脈絡膜循環の変化と関連していることを示唆しています。 しかし.近視性CNVは.脈絡膜循環が保たれ.後強膜の甲状腺腫が軽度であっても発症することがあり.近視性CNVの発症に血行動態が大きく関与していないことが示唆されている。
III.近視性CNVの診断
典型的な近視性CNVは.細隙灯下で小さく平らな灰色の膜状で.慢性または再発性の場合は縁に色素沈着が見られる。 症状としては.視力の低下.中心部の暗点.視界の歪みなどがあります。
近視眼的CNVの診断のための標準的な検査には.眼底検査.蛍光血管撮影（FA）.光干渉断層撮影（OCT）.FA.OCTに眼底カラー写真と臨床検査を組み合わせた検査が基本です。 FAは近視眼的CNVの存在.種類.サイズ.活性を検出し.他の疾患の除外に役立つことができます。 近視性CNVの多くはFA上のCNVと典型的であり.初期には明瞭な過蛍光.後期にはフルオレセイン漏出が見られる。
OCT上では.近視性CNVは色素上皮の上に連続した高反射シグナルを示し（タイプ2CNVと呼ばれることもある）.少量の網膜下液が存在する。 眼底自発蛍光は.網膜色素上皮におけるリポフスチンの蓄積を示すことができ.近視性CNVの基本的な診断手段の一部として.また経過観察検査の一環として.また近視性CNVの進行とそれに伴う地図状萎縮の評価・診断に役立てることができる。
近視性CNVの鑑別診断は表1に詳述した。近視性後退性黄斑症.網膜前部.硝子体黄斑後退.近視性全/層状黄斑裂はOCT/FAで明らかにする必要のあるPM合併症である。 特に.網膜出血.ドーム状の黄斑滲出性変化.ペイントクラック形成のある後強膜ブドウ腫は.OCT/FAで確認し鑑別する必要があります（図1）。 出血が多い場合は.インドシアニングリーン血管造影（ICGA）を行い.漆の裂け目やCNVの有無を判断することができます。
表1 近視性CNVの併発病変とその鑑別診断
近視に伴うその他の退行性変化
CNVの鑑別診断
近視性剥離性黄斑病変（黄斑亀裂）
新生血管AMD
黄斑亀裂
漆の裂け目形成による近視性黄斑出血
網膜裂孔・網膜剥離
穿孔性内側脈絡膜病変（近視を伴うことが多い）
ドーム状の黄斑
多巣性脈絡網膜炎
ぶどうの木
特発性CNV
萎縮性変化（パッチ状萎縮.血管パターン状変化.びまん性萎縮）
特発性CNVは近視性CNVとして知られている
図1 近視性CNVの鑑別診断：A.B 漆黒様裂孔による出血.C プラコイド網膜剥離を伴うドーム状黄斑.D.E グラフェムによる黄斑液。
OCTだけでは近視性CNVによる網膜出血と漆の裂け目による網膜出血を区別することができず.CNVを伴わない漆の裂け目による網膜出血は抗VEGF治療の必要がない。 また.近視性CNVは.多巣性脈絡網膜炎.点状内膜脈絡網膜症.加齢黄斑変性症（AMD）との鑑別が必要である。 近視性CNVは.特に若年者においては.AMD-CNVとは異なることを念頭に置いてください。 近視性CNVは.AMD-CNVよりも小さく.網膜下液貯留が少なく.発症時には硝子体いぼがない場合が多い典型的な2型CNVが主体となっています。
IV.近視性CNVの疫学
最近の系統的な調査では.PMの有病率は1～3％であり.CNVはPMの5～11％に発生することが示されています。 いくつかの調査で近視性CNVの疫学的特徴が示されていますが.近視.PM.近視性CNVの定義が異なることから.それらの結論は慎重に扱う必要があります。 また.異なる母集団を対象としたさらなる調査研究が必要です。
V. 近視性CNVの自然経過
PMの特徴であるラッカークラック.斑状萎縮.脈絡膜の毛細血管・脈絡膜の菲薄化.対側眼でのCNVは.いずれも近視性CNV発症のリスクの高さを示唆するものである。 PM患者73人のレトロスペクティブな研究では.17人（23％）が両眼の近視性CNVを発症した。さらに.別の研究では.近視性CNVが片眼に発症すると.8年以内に対側の眼の35％が近視性CNVを発症することが判明した。
図2は.近視性CNVの3つのステージを示したもので.いずれも視力低下を伴う。 近視性CNVの末期には萎縮が生じ.長期的・永続的な弱視の原因となることがあります。 また.退行性変化や豹変した眼底がなくてもCNVが存在することがあるので注意が必要である。
図2 近視性CNVの活動性.Aはカラー眼底写真.BはFA.CはOCT画像.Dは線維性色素斑（Fuchs’ spot）.Eは近視性CNVの退縮後の脈絡膜網膜萎縮である。
視力予後不良の要因：新生血管OCTが（傍中心や中心外ではなく）中心下に限局している.年齢が40歳以上.CNV病変が400μm以上.ベースラインの最高矯正視力（BCVA）が低い.など。 近視性CNV患者25名を10年間観察した結果.5年後の視力は89％が0.1未満.10年後の視力は96％が0.1未満であり.すべての患者において著しい視力低下が確認されています。
VI. 近視性CNVの治療
抗VEGFの硝子体腔注射が導入される以前のCNVの治療には.レーザー光凝固.ベチポルフィン光線力学療法（vPDT）.外科的切除.黄斑部移植が行われており.近視性CNVに対する以下の治療方針がまとめられている。
VII.レーザー光凝固
エビデンスは限られているものの.レーザー光凝固は中心黄斑溝外の近視性CNVの治療に現在も広く用いられている。レーザーによる瘢痕の拡大や萎縮は網膜組織の損傷を引き起こし.レーザー治療では長期の視力維持が達成できず.再発率も高くなる。
ブイピーディーティー
vPDTは.中心陥凹部近視眼的CNVの治療法として認識され.証明されています。 Vetiporfin Photodynamic Therapy Study（VIP試験）の12ヶ月治療では.vPDTはプラセボと比較して忍容性が高く.効果も高かった。vPDTは病変の安定化をほぼ達成したが.視力の有意な改善はなく.12件の短期試験（12ヶ月未満）と6件の長期試験（36ヶ月以上）もこの知見を支持するものである。
試験基準の違いにより.試験結果が過小評価された可能性もあるが.VIP試験の2年間の追跡調査の結果.vPDT治療後の視力はプラセボと比較して差がなかった。vPDTの主な限界は.一部の患者が長期的/永続的な脈絡膜萎縮を起こし.視力が低下することである。 萎縮も近視性CNVの重要な特徴であるため.vPDTが萎縮を促進するのか.それとも萎縮は単に自然退縮なのか.さらなる研究が必要である。
VIII.抗VEGF療法
ラニビズマブ
現在.ラニビズマブは近視性CNVの治療薬として唯一合法的に使用できる抗VEGF薬で.臨床第2相試験（REPAIR）および臨床第3相試験（RADIANCE）により.近視性CNVの治療に対するラニビズマブの有効性が支持されています。 さらに.近視性CNVの治療に対するrajuvumabの12ヶ月間の有効性と安全性を確認したいくつかの小規模でレトロスペクティブなエビデンスレベルがやや低い研究では.治療後36ヶ月までBCVAの改善が維持されています。
12ヶ月に及ぶRAIDANCE試験は.ラニビズマブの硝子体腔内注入とvPDTを比較し.2種類のラニビズマブオンデマンド（PRN）レジメンの安全性と有効性を評価したものである。 視覚的安定性（BCVAが過去2ヶ月と比較して変化していないこと）と疾患活動性（網膜間.網膜下液.PM関連活性漏出による視力低下がないこと）の基準に従ってオンデマンド治療が実施されました。
RAIDANCE試験の結果.3ヵ月後のBCVAは.PRN投与レジメンともにvPDT投与（2.2レター改善）に比べて有意に改善（10.5.10.6）した。12ヵ月後のBCVAは.ラズマブPRN投与レジメンでそれぞれ13.8レター（4本投与）と14.4レター（2本投与）の改善.vPDT投与群では.それぞれ.次のように改善した。 9.3文字（vPDT治療は3ヶ月でラニビズマブ治療に変更可能.9ヶ月で平均2回の注射を実施）。
つまり.vPDT治療が先行していても.ラニビズマブ治療後にBCVAが改善したのは.近視性CNVに対する早期ラニビズマブ治療で不可逆的な網膜損傷を回避し.vPDT治療で網膜損傷を引き起こしたと推測され.vPDT群では後からラニビズマブ治療をしてもBCVAが最初のラニビズム治療ほどには向上しないためです 試験群では.vPDT群に比べ.網膜構造損傷の割合が高かった。 網膜の構造変化の効果はすべての試験群で有意であり.CNVの漏出と網膜間浮腫の割合が有意に減少した。
RADIANCEでは.Visual Function Questionnaire-25（VFQ-25）.視力.メンタルヘルス.自立したセルフケアのスコアなど.他のQOL関連パラメータもvPDTと比較してラズマブ治療で有意に改善し.12カ月まで持続することが示唆されました（2013 ARVO Annual Meetingで大野松井らによって共有されたデータ）。
また.RAIDANCE試験では.ラニビズマブを1回注射した後.PRNレジメンで毎月フォローアップを行ったREPAIR試験（65名）の結果を確認し.治療開始12カ月後の平均3回の注射でBCVAが13.8レター改善した。 RADIANCE.REPAIRのデータが示すように.ラニビズマブによる近視性CNV治療の安全性プロファイルは.AMD-CNV.網膜静脈閉塞症.糖尿病黄斑浮腫と同様であり.その他の安全性に関する問題は確認されなかった。
さらに重要なことは.強度近視でより懸念される網膜剥離の合併症が見られなかったことです。
1.ベバシズマブ（アバスチン）
ベバシズマブは眼内用として承認されておらず.その安全性と有効性に関するエビデンスはより限定的である。 安全性については.特に心血管イベント（脳卒中など）のリスク増加や.硝子体腔内注入のための再処方による感染リスクなど.ラズマブと比較して疑問点が多くあります。 にもかかわらず.bevacizumabは多くの眼科医に使用されており.12ヶ月で4～18文字の視力改善を確認したいくつかのレトロスペクティブ/プロスペクティブ研究がある。
しかし.これらの研究はサンプルサイズが小さく.エビデンスレベルも低い。 また.異なる研究の結果を比較する場合.研究間の設計や研究集団の違いに注意することが重要です。 初期の視力改善が5年間持続せず.網膜の菲薄化を伴うという最近のデータ（2013年ARVO年次総会でのVサラオの発表）から.vPDTと同様に.治療に伴う脈絡網膜萎縮の有無は不明であることが示唆されています。
92名の患者（ベバシズマブ68名.ラニビズマブ24名）を対象に4年間の追跡調査を行ったところ.12ヶ月で9.4レター.4ヶ月で7レターの視力改善（平均4.9回の注射）と.より長期間の成績が良好であった。 近視性CNVの抗VEGFに対する反応が様々であるのは.ベースライン時のCNVの大きさとVEGF遺伝子の多型によるものと思われます。 したがって.抗VEGF療法の長期的効果や治療成績の予後相関を明らかにするために.大規模サンプルを用いたさらなる研究が必要である。
近視性CNVの治療に対するbevacizumabの大規模な前向き無作為化臨床試験がないため.最適な投与量を決定することができない。 近視性CNVに対するbevacizumabとranibizumabの治療効果を比較した研究では.BCVAの改善は同等であったが.bevacizumabの注射回数はranibizumabのそれと比べて有意に多かった（4.7回：2.6回）。 そのため.両者のメリット・デメリットや.ベバシズマブ治療が患者負担を増加させるかどうかなど.さらなる研究が必要である。
2.アブシキシマブ
近視性CNVに対するabciximabの安全性については.121人のアジア人患者を対象に.視力と解剖学的基準に従ってPRNにabciximabを投与する第III相.多施設.無作為化.空白対照.12ヶ月のMYRROR試験が進行中である。 中央値6ヶ月のデータでは.abciximab投与群ではBCVAが12.1レター改善したのに対し.ブランクコントロール群では2レター減少しており.最近の12ヶ月の観察では.BCVAの改善が12ヶ月まで持続することが示唆されています。
X. 近視性CNVに対する推奨治療法
以上のエビデンスに基づき.図3に示すような臨床的近視眼的CNVの診断と治療のための推奨プロトコルを提案する。
図3 近視性CNV治療ルート： * Ranibizumabは現在までに近視性CNV治療で使用可能な唯一の合法的抗VEGF剤である； # 単回注射を開始する； & 臨床検査.OCTまたはFAにより疾患活動を検出し.視覚損失.かすみ目.ゆがみ.病巣活動の兆候があればさらに調査する。
XI.評価・診断
視力低下.中心暗点および／または視力歪みを伴う近視患者は.網膜専門医に紹介すべきであり.近視性CNVが活動すると重度の視力低下を引き起こすため.早期かつ迅速に紹介する必要があります。 近視性CNVの中には.自然に萎縮し.脈絡膜の萎縮に至るものもあるため.活性化したCNVを治療する機会を逸してしまう。
スリットランプ検査やFA/OCT画像診断により.近視性CNVを診断し.PMの視力低下を伴う他の原因のCNVや他の疾患と鑑別することができ.個々のケースでは.確定診断にICGAが必要である。
XII.初期治療の選択肢
抗VEGF療法の有効性を他の手段と比較して考えると.近視性CNVと診断されたら抗VEGF療法の硝子体内注射を1回行うことが推奨されます。 他の薬剤も試験的に評価されていますが.近視性CNVの治療薬として合法的に使用できる抗VEGF剤は.現在ラニビズマブのみです。 近視性CNVに対して3回のローディング投与後にPRNを開始した小規模な研究があるが.RADIANCEとREPAIRは1回の注入後にPRNを開始することを支持している。
抗VEGF療法は.vPDT治療後に再発した近視性CNVにも適用可能であり.RADIANCE試験の結果から.治療法を切り替えてもBCVAが改善する可能性があることが示唆されています。 最近のメタアナリシスでは.近視性CNV患者のBCVA改善には抗VEGF治療がvPDTよりも有効であることが示されており.CNVに関連した脈絡膜萎縮が進行して中心視力に影響を与える可能性があるため.中心外CNVも直ちに治療すべきとされています。 このとき.第一選択の抗VEGF療法も行われますが.禁忌の場合や抗VEGF剤が使用できない場合は.vPDTが検討されることがあります。
XIII.フォローアップ
初回の抗VEGF注射後.最初の2ヶ月間は毎月検診を行い.疾患活動性を評価するためにFAおよび/またはOCTを適宜実施する必要があります。 疾患活動性は.視力低下.新規または進行性の視覚症状（視覚の歪み）.FA/OCTにおけるCNV活動の兆候（網膜間.網膜下液.活発な漏出）と定義されます。
PRNの基準として.OCT/FAリークおよび/またはCNV活性を伴うBCVA低下を用いたREPAIRおよびRADIANCE試験により.本プログラムの再注入基準の妥当性が証明されました。 もう一つの再治療の基準は視力の安定性で.ここでもRADIANCEの結果は.この基準も同様に有効であるが.形態的構造変化に基づく標準視力と同様で.より多くの治療を必要とするだけであることを示しています。
初回注入後.病変が安定していれば.その後2ヶ月間は毎月.最初の1年間は3ヶ月ごとに経過を確認します。 人によっては.四半期ごとのレビューが治療不足になる可能性があり.視力低下や視覚の歪みが再び現れた場合には.網膜の専門医に診てもらうことの重要性を患者さんに強調することが重要です。 1年後.見直しの周期は患者さんと相談できますが.視力が低下した場合は必ず見直す必要があります。
また.近視性牽引性黄斑症（黄斑分裂）.黄斑亀裂.網膜裂孔.網膜剥離などの病変も視力低下の原因となり.他の治療介入を必要とするため.審査期間中に担当医がその有無を確認することが必要です。 特に近視性退行性黄斑症では.抗VEGF治療後のCNV膜の急性収縮が既存の網膜裂孔を悪化させることがあるため.注意が必要です。 近視性CNVのPMの患者さんは.このタイプの病気の症状に注意する必要があります。
近視性CNVは.AMD-CNVに比べて抗VEGF注射の回数が非常に少ないことが明らかになっており.RADIANCE試験の結果では.最初の12カ月で平均3.5回の注射を受けるPRNレジメンでは.6カ月から12カ月間に再注射する患者の60%で.実際には注射が不要であることが示唆されています。
XIV.おわりに
抗VEGFは.近視性CNV患者の視力とQOLを有意に改善する。 特に.近視性CNVの治療には.abciximabなどの他の薬剤も検討されていますが.現在では.ranibizumabの有効性に関する有利な証拠が豊富に存在するようになりました。 この近視性CNVの診断と治療プロトコルは.既存の知識と経験に基づいているため.最適な治療手段.投与回数.注入のタイミング.フォローアップなどを決定するためには.さらなる研究が必要です。