持続性てんかんの治療の基本的な目標は.迅速な発作のコントロールと合併症の予防である。まず.発作症状をコントロールする必要があり.ベンゾジアゼピン系薬剤は.迅速なSEコントロールに使用され.難治性持続性てんかんのコントロールにもよく使用される。3つのCochrane試験により.ベンゾジアゼピン系薬剤が唯一の有効な根拠に基づく治療であることが確認された。全身けいれん性RSEでは.持続発作に伴う全身または全身障害を考慮し.より積極的な治療アプローチが依然として提唱されている。対照的に.重大な意識障害を伴わない非けいれん性SEの治療はより保守的に行われるべきであり.焦点性複雑型てんかんにおける治療による昏睡のタイミングは依然として議論のあるところである。
1. 抗てんかん薬静注用
治療上.ミダゾラム.プロポフォール.ペントバルビタールの静注に有意差はない。しかし.無作為化試験において.プロポフォールとバルビツール酸系薬剤は.有効性に有意差はないものの.機械的補助換気の時間が長く必要であることが示された
(1) ミダゾラム
ミダゾラムは.ベンゾジアゼピン系の注射剤であり.作用発現が早く.血液脳関門を速やかに通過し.作用時間が短い。そのメカニズムは.γ-アミノ酪酸A型受容体のポジティブバリアント調節と神経細胞の興奮性抑制です。ミダゾラムは肝臓で水酸化され.代謝物は腎臓から排泄されるため.薬物濃度は肝薬物代謝アイソザイムや肝・腎機能不全の影響を受けると言われています。
難治性てんかん状態におけるミダゾラムの効果については.いくつかの研究で（異なる用量や治療目標を用いて）報告されています。RSEの小児111例を対象としたメタ分析では.midazolamと他の昏睡誘発剤で治療した場合.同等の有効性と低い死亡率（midazolam：0%）を示しました。多施設共同レトロスペクティブ研究により，midazolamの単回ロード用量注入と持続注入の有効性が示唆された．midazolam 0.4mg/kg/hの高用量は.従来の0.2mg/kg/hの用量と比較して.発作時間の短縮.死亡率の低下.休薬後の発作の再発の減少をもたらしました。小児のRSE治療においてmidazolamとバリウムを比較した研究では.有効率はほぼ同じですが.midazolamは再発率が高く（57％ vs 16％）.死亡率も高く（38％ vs 10.5％）なっています。
midazolamの有効性は0.3-1.1時間以内に発現し.迅速である。ほとんどの小児において難治性持続性てんかんを制御するには.0.1-0.5mg/kgの初期単回注射量と.必要に応じて30ug/kg/minまで増量できる1-2ug/kg/minの輸液濃度が推奨される。初期投与量を増やし.投与時間を短縮することで.より迅速に症状をコントロールできる可能性があります。ミダゾラムは副作用が少ないが.発作の突然の再発が起こることがあり.低血圧はまれである。
(2)プロポフォール
プロポフォールは.γ-アミノ酪酸受容体を調節するヒドロキシフェノール系の静脈内投与型全身麻酔薬で.作用発現が早く.漸増が容易である。主に肝臓で代謝され.通常半減期が短いため.薬剤中断後も速やかに覚醒することが可能です。プロポフォール注入症候群は.心不全.横紋筋融解症.代謝性アシドーシス.腎不全.時には死亡として現れるが.プロポフォールの長期適用により発生することがある。危険因子としては.高用量.長期間の使用.カテコラミンや副腎皮質ホルモンの支持療法の使用.低体重指数の可能性などがあり.ケトジェニックダイエットとプロポフォール注入を併用した場合の死亡も報告されている。
これまでに発表された無作為化試験を比較すると，プロポフォールは他の抗てんかん薬静脈内投与と有効性に大きな差はない。しかし.プロポフォールの使用時には.低血圧とプロポフォール注入症候群PRISの発症を考慮する必要がある。プロポフォール注入症候群の発現は様々であり.あるレトロスペクティブな研究では.難治性てんかん状態における本症候群の発現率は7％（致死的）および38％（非致死的）と推定された。しかし.この割合は.0～7％の発生率を示す別のレトロスペクティブおよびプロスペクティブ研究で得られた結論とはかなり異なっており.この結果は選択的バイアスに起因している可能性がある[26]。プロポフォールで治療した31人のRSE患者の報告では.3人が原因不明の呼吸性心停止を起こし.11人が生命を脅かさないプロポフォール注入症候群を発症しています。また.プロポフォールを投与された患者27名.プロポフォール注入症候群を発症しなかった患者31名の2件の報告がある。成人では.プロポフォール注入により67％の患者で発作が終息し.35分以内に作用が発現し.その後発作を抑制するために継続的に漸増した。50-70%の患者は血圧を維持するために血管拡張剤を必要とした。この合併症を早期に停止させるために投与中の血清乳酸濃度を注意深くモニターし.またベンゾジアゼピン系薬剤の使用によりプロポフォールの投与量を減らし.その組み合わせにより本症のリスクを低減させることができる可能性がある。
(3)バルビツール酸系薬剤
ペントバルビタールは.難治性持続性てんかんの治療に使用されてきた長い歴史があります。本剤は.γ-アミノ酪酸結合反応を増強することにより.神経細胞の興奮性を抑制する静脈麻酔性バルビツール酸塩です。ペントバルビタールは.チオペンタールナトリウムの一次代謝物である。ルミナルと比較して.ペントバルビタールは脳への浸透が速く.半減期が短いのですが.脂質溶解性のため.長期投与により蓄積されることがあります。ペントバルビタールは.呼吸抑制.心筋梗塞.低血圧.心拍出量低下と関連しています。
難治性持続性てんかんの成人193人を対象としたメタ分析では.ペントバルビタール.ミダゾラム.プロポフォールの効果が比較されました。ペントバルビタールは.短期間の治療失敗.突然の再発作.治療法の変更の割合が有意に低いことが示されました。ペントバルビタールで治療した小児難治性てんかん患者の33％では.完全なコントロールが得られ.再発もなく.再発した患者の66.7％でもほとんどが完全なコントロールを達成しました。66%は感染症を併発，10%は代謝性アシドーシス，10%は膵炎，33%は死亡または脳症併発で予後不良であった。しかし.長期の血圧維持や持続的な機械的補助換気が必要であるなどの欠点があり.その使用は制限されている。
2.ケタミン
ケタミンは.難治性持続性てんかんの治療薬として報告されることはあまりありません。非競合的NMDA受容体拮抗薬であり.動物モデルでは.ケタミンは15分台の初期ではなく.持続性てんかんの1時間台に効果があることが示されており.受容体の変化が起こる前にケタミンは無効で.難治性持続性てんかんの後期には有効である可能性が示唆されています。ケタミンは神経毒であり.この毒性はシナプス領域外およびシナプス領域内のNMDA受容体を選択的に遮断できないことに関連しているため.シナプスの相乗効果を得るためにケタミンとGABA作動性薬物を併用すべきとの指摘もあります。ケタミンは肝p450酵素によって代謝されるため.他の抗てんかん薬によって薬物濃度が影響を受ける可能性があります。ある症例報告では.ミダゾラム.プロポフォール.チオペンタールナトリウムによる治療が連続して失敗した後.入院58日目にケタミンを静脈内投与したところRSE患者が改善されました。別の症例では，ミダゾラム，プロポフォール，フェニトインに抵抗性を示したRSE患者が，入院9日目にケタミンを静脈内投与された後に改善し，ケタミンの経口維持療法で再発をコントロールした．また.別の研究では.持続的なてんかん状態であった患者が.ミダゾラムとケタミンの併用によりコントロールされた。
3. その他の抗てんかん薬
(1)ラコサミド
いずれの症例も.ラコサミドが持続性てんかんの上乗せ薬として有効であることを示唆していますが.これについてはまだ議論の余地があります。2つの研究では.失語症性てんかんに対してロラゼパムが無効の場合にラコサミド400mgを静脈内投与し.GCSEに対してジアゼパム.エトミデート.ミダゾラム.ロラゼパム及びレベチラセタムが無効の場合に胃表皮瘻から300mg投与してそれぞれ有効な治療ができたと報告されています。
(2) レベチラセタム
レベチラセタムは.ベンゾジアゼピン系薬剤が無効で複雑なエピソードを有する一部の患者に使用することができるが.補助的な薬剤となるにはより多くの臨床的サポートが必要である。あるレトロスペクティブな解析では.少なくとも1種類の抗てんかん薬に反応しなかったRSE患者36名にレベチラセタムを静脈内投与したところ.成功率は69％であったと報告されている。ドイツで行われた4つの研究では.レベチラセタムの静脈内投与はRSEの44-88％に有効であることが示された。レベチラセタムが使用されるのは.1000〜20000mg.あるいは3000mg/dの大量静脈内投与にもかかわらず.悪心.嘔吐.肝酵素上昇などの副作用がまれであるためである。患者は通常.静かではないが.また.血管圧搾や機械的補助換気も必要としない。レベチラセタムの薬物動態を潜在的に解析した研究では.10名のRSE患者にレベチラセタム250mgを静脈内投与したところ.5分以内に症状がコントロールされた。
(3) プレガバリン
脳腫瘍から発症したRSE患者23名を対象とした試験において.第3の抗てんかん薬であるフェニトイン.レベチラセタム.プレガバリンの併用により.70％の患者が発作を抑制し.その平均発作持続時間は24時間であった。静脈内投与に加えて.レトロスペクティブな研究により.ほとんどの部分持続性てんかん患者において.RSEに対する経口プレガバリンの有効性が示され.プレガバリンの450mg投与は.5/11人.他の3人に副作用なく有効である可能性があることが示されました。
4. 吸入麻酔薬
RSEの治療における吸入麻酔薬に関する報告はほとんどない。イソフルランやデスフルランなどの吸入麻酔薬を1.2〜5％の濃度で使用し.静脈内麻酔薬に反応しなかったSE患者の脳波バースト抑制を行い.数分以内に発作活動を抑制することが可能であった。RSEのイソフルラン治療に関する以前の報告では.9人のRSE患者全員が治癒したが6人が死亡したとされ.2004年の論文では.イソフルランで治療した7人のRSE患者のうち4人は予後良好であったが他の3人は死亡したと報告されている。難治性持続性てんかんにおいて.イソフルランによる中枢神経毒性.特に視床と小脳領域での毒性を認めた報告がいくつかある。ある症例では.この患者は初期の頭蓋MRIでは有意な異常を示さなかったが.イソフルラン投与14日目と29日目に頭蓋MRIの再検査でT2相に複数の病変を認め.別の症例では.この乳児患者も初期の頭蓋MRIでは有意な異常を示さず.イソフルラン使用後4日ごとの追跡MRIで視床部にT2相で高信号陰影を認めたという。7名の患者報告では.RSE患者2名がイソフルラン投与34日目と85日目にそれぞれ小脳扁桃にT2相の高信号陰影を経過観察の頭蓋MRIで認めた。吸入麻酔薬の主な制限は.使用後の再発率が高く.患者はしばしばICUへの入院を必要とすることである。
5.リドカイン（リドカイン）
リドカインはNaイオンチャネルを調節し.細胞膜電位を安定させることにより.てんかん放電の拡大を防ぎ.フェノバルビタール治療が無効な持続性てんかんに有効であると考えられます。難治性てんかん重積状態患者37名を対象としたレトロスペクティブスタディでは.リドカインの奏効率は36％であり.重大な副作用や死亡例は報告されていない。しかし.リドカインの使用は.心拍数の低下.房室ブロック.さらには心停止のリスクを伴うため.厳重な心臓監視のもとで使用する必要があります。リドカインは低濃度ではてんかんに有効ですが.血中濃度が5mg/Lを超えると発作を促進する可能性があります。
6.イソプロジン
イソプチンは.多剤耐性トランスポーター蛋白を阻害し.脳内における抗てんかん薬の効果を高めることができます。その使用は有効であるが.心臓の監視下におく必要があるとする報告もあり.1日360mgの服用は安全であるとされています。
7.マグネシウム
マグネシウムは.NMDA受容体をブロックする生理的条件下で.難治性持続性てんかんとの関連で言及されていますが.血清濃度は14mmol/Lしかなく.さらにミトコンドリア脳症の患者2人の報告もあります。特筆すべきは.高用量で神経筋遮断を起こし.臨床的な発作を隠蔽する可能性があることである。
8. ケトジェニックダイエット
ケトジェニックダイエットは.高脂肪.低タンパク.低炭水化物の食事で.アセトンを代謝することによりK+チャネルに影響を与え.一部のRSE患者に有効である可能性があります。正確な栄養計算が必要で.非経口栄養で投与される。ほとんどの合併症は.低血糖.アシドーシス.高脂血症などの軽度で可逆的であり.まれに原発性心筋症や膵炎の合併症が起こることがある。ケトジェニックダイエットは.個々の医療現場で難治性持続性てんかんに推奨されているが.この分野での研究は不足している。最近.RSEにおけるケトジェニック食の役割に関するレトロスペクティブな分析（主に小児患者）が行われ.RSEの治療に対するケトジェニック食の有望性が示されました。
9. ステロイド/免疫療法
難治性持続性てんかんの治療において.感染性因子を除外した上で.副腎皮質ホルモン.プロアドレナリン.イオン交換.免疫要求性蛋白を単独または併用して免疫調整を行うことがあり.これらの治療は.ラスムッセン脳炎.血管炎.抗NMDA受容体脳炎による難治性持続性てんかんに有効である可能性があります。最近の論文では.RSE患者におけるステロイドと免疫療法の使用について検討・分析されており.筆者は.NMDAを含むRSEの病因の理解が進み.てんかんにおける免疫因子の役割が証明されてきたことから.免疫療法が徐々に多く用いられるようになってきたと結論づけています。