単に「人工肝臓」と呼ばれる人工肝臓は.独立した人工臓器として存在するほど長くはない。 人工肝臓の研究は1950年代に始まり.1956年にソレンティノが新鮮な肝臓組織のホモジネートがケトン体.バルビツール酸.アンモニアを代謝することを実証し.初めて「人工肝臓」という概念を世に問うた。 人工肝臓は.体外で使用する機械的.化学的.生物学的な装置で.一時的または部分的に肝機能を代替し.それによって肝不全や関連疾患の治療を補助するものである。 人工肝臓と一般医療の薬物療法の大きな違いは.前者が主に「機能代替」によって病気を治療するのに対し.後者は主に「機能増強」によって病気を治療することです。 したがって.この新しい技術の臨床応用においては.適応症の特定に特に注意を払う必要があり.それぞれの治療法には長所と短所があり.ケースバイケースで選択されるべきものである。 1950年代.ほとんどの研究者が.肝性昏睡の主な原因は体内の毒性物質の異常蓄積であり.これらの毒素のほとんどは透析可能な低分子（500ダルトン以下）であると結論付けたため.初期の人工肝臓装置は は.低分子の毒素の血液浄化を行うために設計されました。 人工肝臓をさらに粗く分けると.機械的または物理的.生物的に理解することができる。 機械的は.独特のバイオフィルムと化学物質の吸着を利用した物理的手段で患者の体内の有害物質を除去し.必要な物質を体内に補給することが主なメカニズムであり.生物的人工肝臓は.ヒトまたは動物由来の肝細胞を用いて体外の生物反応器で.体の機能不全を代替するものである。 この点では.「生体用人工肝臓」の方が適切な呼称といえるでしょう。 しかし.生体用人工肝臓は臨床的に必要とは言い難い問題が多いため.人工肝臓の治療はまだ物理的なものが中心となっています。 血液・血漿灌流 血液灌流の正確な意味は血液吸着であり.血液中に溶けている物質を表面積の広い固体物質に吸着させ.血液中の毒素を除去することである。 血液灌流装置は.血液灌流装置.付属品（動脈・静脈ライン等）.血液灌流装置で構成されています。 一般的に使用されている灌水器には.活性炭と合成樹脂の2種類があります。 活性炭はヤシ殻を主原料とし.その他に石油.木材.ポリビニルアルコール.骨.砂糖などがあります。 1970年.カナダの学者張明瑞は.活性炭をアルブミンフォーム半透膜で包んだマイクロカプセルを血液灌流用に応用し.活性炭の血液適合性を向上させただけでなく.炭素粒子の脱落を効果的に防止することに成功した。 活性炭は.チオール.r-アミノ酪酸.遊離脂肪酸など分子量5000ダルトン以下の中小の水溶性物質を効果的に吸着できるが.血中アンモニアを効果的に吸着できず.アルブミンと結合した毒素の吸着能力も劣る。 吸着剤樹脂は網目構造を持つ高分子ポリマーで.中性.アニオン.カチオンの交換樹脂がある。 臨床的に最もよく使用されるのは吸着性樹脂で.活性炭に比べて吸着能力はやや劣るが.胆汁酸.ビリルビン.遊離脂肪酸.アミドなどの各種親油性基や疎水性基に対する吸着率が高いのが特徴である。 吸着樹脂は.エンドトキシンやサイトカインの除去に優れた効果を発揮し.その選択的なエンドトキシン結合効果により.患者さんの中毒症状を大幅に改善することができます。 現在.血液灌流は人工肝臓の方法の一つとして.主に重度肝炎の昏睡.敗血症を伴う重度肝炎.胆汁うっ滞.そう痒症に用いられています。 血液灌流法の欠点は.低分子の毒素を効果的に吸着できないことと.活性炭はアルブミンと結合した毒素を吸着するのが苦手なことである。 非特異的吸着剤を使用しているため.有害物質以外にも肝細胞増殖因子やホルモンの一部も除去される。 また.吸着剤が生体適合性に乏しい場合.補体系を活性化し.全身的な炎症反応を引き起こす可能性がある。 血漿交換 血漿交換は.一般的に使用されている人工肝臓の技術である。 古典的には.患者の血液を採取し.血漿と細胞成分を分離し.血漿を廃棄し.細胞成分.および補充したアルブミン.血漿.バランス液を体内に戻し.病気の原因となる物質を除去する治療目的で使用されます。 現代の技術では.血漿全体だけでなく.特定の種類や血漿成分を分離して.病気の原因となる物質を選択的または特異的に除去することができ.さらに効果を高め.合併症を減らすことができます。 当初は閉鎖型遠心血漿分離器が一般的だったが.1970年代後半に全血を直接膜で濾過する膜型血漿分離器が登場し.血漿交換が技術的に簡便になり.実用化された。 現在.主に膜分離で処理されている膜型血漿分離器は.高分子でできた中空糸型または板型のフィルターで.その孔は血漿は通過させるが細胞成分はすべてブロックする。 血漿交換のデメリットは.感染の可能性（現在の検査では検出できない病原体.HIVなど）.アレルギー.クエン酸の毒性などです。 血漿交換治療後.低下した血中病原性メディエーター濃度が再び上昇するのは.第一に.病気の原因が取り除かれていないため.体内でメディエーターが生成され続け.また濃度が低いために生成促進を促すことがある.第二に.体液中に再分配されることがある.の二つの理由からである。 血漿交換は現在より確立された肝臓補充療法であり.様々な生物学的および非生物学的人工肝臓技術の急速な開発にもかかわらず.血漿交換は今日も肝不全患者の主要かつ基本的な人工肝臓治療法である。 ほとんどの疾患において.この療法は根本的な病態に影響を与えず.やはり病因論的なものではないので.投与する際には根本的な原因に対する治療を無視することはできません。 持続的血液透析技術 急性腎不全の病態生理・病態に関する研究が進み.血液透析技術の革新が進むにつれ.従来の間欠的血液透析技術にはどうしても欠点があることが分かってきました。 1977年にKramerらが開発した持続動静脈血液濾過透析は.間欠的血液透析の欠点を克服し.新しい血液透析法である持続的腎代替療法の誕生を告げた。 –持続的腎代替療法の誕生。 近年.本技術は国内外で隆盛を極め.その臨床応用は重症急性腎不全の初期効果改善から.急性肝不全.肝腎症候群.全身性炎症反応症候群.多臓器不全症候群など.臨床上よく見られる様々な重症例の緊急治療に広がっており.成功事例が報告されています。 特に.血行動態が不安定で高代謝の重症患者の臨床管理には.しばしば好んで使用される。 水電解質および酸塩基の恒常性を制御し.エンドスタシスを維持し.十分なタンパク質とカロリーの摂取のために大量の体液を投入する必要性を確保します。 しかし.この技術の応用が広がるにつれ.「血液をきれいにする」能力について疑問の声が上がっている。まず.活性型TNFはほとんどが三量体の形で.単量体はほとんどが分子量27-33KDの可溶性受容体に結合し.膜保持力を上回り.TNFのクリアランスを制限しているため.その効果についてさらに研究が必要であるという。 これにより.TNFのクリアランスが制限されます。 第二に.サイトカイン同士の相互作用.電荷.膜親水性・疎水性部位.タンパク質や細胞受容体の結合性などの影響.特にサイトカインの膜を介した対流・吸着輸送過程が大きく変動するため.高透過フィルターによるサイトカインのクリアランスに影響があり.臨床的に満足できるクリアランス効果を得ることが困難な点である。 分子吸着再循環システム 最近臨床で使用されている分子吸着再循環システム（MARS）は.アルブミン再循環システム.活性炭.樹脂.透析から構成されています。 MARSの利点は.中間蛋白や血漿が活性炭や陰イオン樹脂に接触しないこと.凝固因子や蛋白の吸着や破壊が起こらないこと.肝細胞増殖因子などの栄養分の損失がないこと.血行動態の安定.低・中分子毒素の連続除去.電解質異常の是正ができることです。 MARSは.主に重症肝性脳症における脳機能.血行動態.肝合成の改善に使用され.肝腎症候群の治療にも有効であることが確認されています。 同種または異種の動物の臓器・組織・細胞を.特殊な材料や装置で結合した人工肝臓支援システムです。 生物学的人工肝臓には.前回の分離肝灌流.ヒトと哺乳類の交差灌流.初期のin vitroバイオリアクター（肝組織ホモジネート.新鮮肝切片.肝酵素または人工的に培養した肝細胞を含む）などが含まれます。 生物学的人工肝臓デバイスは.その効果の不確かさや副作用.複雑さなどから徐々に放棄され.1980年代後半には.一般に人工的に培養した肝細胞を基本構成要素とするin vitroバイオリアクターシステムのみを指すようになりました。 肝臓特有の解毒作用だけでなく.エネルギー代謝への関与.生合成変換機能.肝細胞増殖促進活性物質の分泌など.より高い効能を持つ。 肝不全患者の血漿中の有害物質は.試験管内の肝細胞にダメージを与えるため.現在のバイオ人工肝臓は.活性炭吸着や血漿置換によって患者の血漿から有害物質の一部を除去してから.反応器内の肝細胞と物質交換を行うのが一般的である。 このように.非生物的な人工肝臓と生物的な人工肝臓を組み合わせたものを複合バイオ人工肝臓と呼びます。 動物実験および予備的な臨床試験により.この種の人工肝臓デバイスは劇症肝不全に有効であることが示唆されています。 現在.中国では生物学的製剤の人工肝臓補助装置が国家薬品監督管理局から臨床使用の認可を受けています。 この装置は.生体培養装置と混合血漿プールからなり.血漿分離.血漿吸着.血漿交換などの機能を持つハイブリッド型人工肝臓支援システムを形成し.高度な自動化.簡単な操作.安全性と信頼性を実現しています。 その重度肝炎治療の臨床成績は.見かけの効率は36.7％.有効率は46.7％.総合有効率は83.3％であることがわかりました。 ヒトC3A細胞（ヒト肝繊維芽細胞癌等）による個体を除き.残りは生体部分としてブタ肝細胞が大半を占める外国製生体人工肝臓治療器です。 これらのバイオ人工肝臓は.現在.第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験中であり.FDAの承認はまだ得られていません。 生体人工肝臓の欠点は.まず.腫瘍細胞だけでなく試験管内で培養した同種・異種の肝細胞を使用することによる同種拒絶反応の可能性と.人畜共通感染症や発がん性のリスクの可能性があることである。 第二に.体外培養細胞による天然肝臓の代替能力の限界と.肝細胞培養技術.生体材料の大量生産・保存・輸送の限界により.生体人工肝臓の臨床的普及が制限されていることです。
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