多発性骨髄腫（MM）は.単クローン性免疫グロブリン（Ig）（通常はIgGまたはIgA）またはIg軽鎖（κまたはλ鎖）の産生により臨床的に特徴づけられる形質細胞の悪性クローン病である[1]。 診断時の年齢の中央値は男性で62歳.女性で61歳であり.40歳未満の患者はわずか2％です[2]。 自家造血幹細胞移植（ASCT）は.大量化学療法に伴う用量依存性の毒性および骨髄クリアランスを克服し.大量化学療法および/または放射線療法を可能にし.患者の予後を著しく改善しました[3]。 現在.MMに対するASCTの臨床使用は増加傾向にあり.本稿ではMMに対するASCTの進展について概説します。
MMの病態と治療
臨床的および遺伝学的証拠によると.ほとんどの MM は.骨髄の有糸分裂後の中心部に由来する単クローン性形 質細胞の増殖を特徴とする無症状の前腫瘍段階から進行します。この疾患状態は.意義不明の単クローン性ガンマ ー病（MGUS）としても知られ.毎年.MGUS の約 1％が MM に変化しています [4]（※1） ［3］ 。 一般に.MM の発症パターンは.MGUS から無症候性または燻蒸性 MM.次に症候性髄内 MM.最後に髄外 MM および形質細胞白血病へと進行すると考えられています[5]。 MM 患者の多くは MGUS の段階では無症状であるため.臨床的に注意を払う必要があります。
細胞遺伝学
最近の研究の進歩により.全ての MM 患者に遺伝子異常があること.また.染色体の異なる組合せの重複や欠失. 14q32.3 に局在する Ig 重鎖遺伝子の転座.Ig 遺伝子の強勢など.MM において実際に進行中の遺伝子変化があり.その全てが遺伝子発現の調節異常と なることがわかっています [6]（＊1） ［5］ 。 染色体異常は予後と強く関連しており.一般に多倍体患者は予後が良く.17p13染色体の欠失（発生率約10％）.14q32.3.4p16.3（同15％）.16q23（同5％）の転座がある患者は予後が悪いとされている[7]。 遺伝子異常は.癌遺伝子（RASファミリーなど）の変異.MYC遺伝子の二次転座.腫瘍抑制遺伝子p53の不活性化など.病気の後期になるとより複雑になってきます（図1参照）。 これらの遺伝子異常は病気の進行と関連しており.病気のステージによって遺伝子の発現が異なります。
MMにおける薬剤耐性
MMは.従来のほとんどの化学療法剤に耐性があります。 形質細胞の多くは未分化であるため.細胞周期特異的な薬剤の効果は限定的であり.アルキル化剤（マーファラン.シクロホスファミド）と副腎皮質ステロイドが従来の化学療法剤の中で最も効果的な薬剤です。 分裂する形質細胞の欠如に加え.多くの要因がMMの薬剤耐性に寄与しています。 インターロイキン6（IL-6）は骨髄腫細胞にとって重要な生存因子であり.薬剤によるアポトーシスに対する抵抗性を誘導することができる。 また.骨髄腫細胞と細胞外マトリックスタンパク質や骨髄間葉系細胞.骨芽細胞.破骨細胞.上皮細胞との相互作用は.骨髄腫の病態や薬剤耐性に重要な役割を果たしており.骨髄腫細胞と骨髄微小環境との相互作用により抗アポトーシス因子を分泌することができる[8]（図2参照）。 骨髄腫の耐性を克服するための一つのアプローチとして.薬剤の投与強度を上げることが挙げられます。 mafranの非血液毒性は軽度であるため.mafranを大量に静脈内投与すると.腫瘍細胞のクリアランスは向上しますが.重度の骨髄抑制が長期化する可能性があります。 マルファラン大量化学療法に伴う高い死亡率と合併症は.マルファラン投与前に自家幹細胞を採取し.投与後に患者に戻せば.大幅に減らすことができます[9]。 この治療法はASCTと呼ばれ.造血幹細胞の骨髄微小環境へのホーミングが重要な役割を果たします。その正確なメカニズムはまだ不明ですが.間質細胞由来因子1（SDF-1）が造血幹細胞表面のCXCケモカイン受容体4（CXCR4）に結合することが重要であるという証拠があります［4］（図3参照）。 ASCT自体には抗腫瘍効果はなく.大量化学療法のサポートに過ぎないが.致死量のマーファリン化学療法を可能にするものである。
高用量Marfalanの作用機序は主に腫瘍細胞からのDNAの消失である。 近年.サリドマイド.ボルテゾミブ.レナリドミドなどの薬剤が骨髄腫細胞だけでなく骨髄微小環境にも作用することが判明し[10].これらの薬剤の登場は腫瘍抵抗性を克服する新しいアイデアを提供することになった。
MM治療におけるASCTの臨床的証拠
約 30 年前にマーファランとプレドニゾン（MP）の併用療法が MM の標準治療となりましたが.このレジメンの完全寛解率 （CR）は 5%未満で.最終的にはすべての患者が再発しました。 他の.より複雑な化学療法剤の組み合わせも.生存率を有意に改善することはなかった [9]。 約25年前.ASCTのサポートと組み合わせた高用量マーファランが臨床で使用されました[11]。 その後.フランス骨髄腫協同組合（IFM）が最初の無作為化比較臨床試験を実施し.従来の化学療法に対する ASCT の有効性を確認したところ.ASCT 群の患者は対照群よりも奏効率.無イベント生存（EFS）.全生存（OS）が優れていました [12] 。 これらの研究から得られたもう一つの重要な知見は.ASCTによりCR（血清タンパク電気泳動陰性と定義）およびVGPR（Mタンパク90%以上減少と定義）の部分寛解率が有意に増加し.この転帰が無病生存期間（PFS）およびOSの延長と有意に関連したことである。 また.他の5つの無作為化臨床試験でも同様の結果が得られています[14-18]。 全体として.ASCT により治療奏効率は 50-55% から 60-80%.CR および VGPR は 20%未満から 40-45%.PFS は 15-20 ヶ月から 25-30 ヶ月に改善されました。 ASCT により.OS 中央値は約 36 ヵ月から 50-55 ヵ月に増加した。これは.患者がプライムであるか進行期 であるかによらない。 過去 10 年間.MM の寛解率は.サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブなどの新規標的薬剤 の使用により著しく改善されてきました。これらの薬剤は移植前治療または前処理に使用され.奏効率を改善 し.再発を抑え.長期生存率を望むことができます。 harousseau ら［19］は ASCT とボルテゾミブを併用して 44 例の原発 MM 患者の治療を行い.全奏効率を達成しました。 66％.うちCRは21％.VGPRは10％であり.4名の患者さんでより少ない奏効.6名の患者さんで病勢安定.5名の患者さんで病勢進行が確認されました。 これらの薬剤は臨床で有効性が確認されていますが.長期的な有効性やASCTの代替治療として使用できるかどうかはまだ不明です。
MMに対するASCTの臨床的使用
患者さんの選択
現在.積極的な治療が必要なのは症候性 MM のみであり.無症候性 MM は病状が進行せずに数年間維持されることがあるため.まず様子を見ることができ.その後.治療によってこれらの患者の予後が改善するという明確な証拠はないと考えられています［20］。 ASCT は比較的若年で重度の合併症がない活動性 MM 患者に適応されます。 65 歳を超える患者における ASCT の有効性については議論がある。 65-75 歳の患者を対象とした Facon 氏らによる無作為化比較試験 [21] では.ASCT の有効性は MP レジメンと同等であり.MPT（MP+サリドマイド）レジメンより劣っていることが示され た。 レジメンになります。 第二に.ASCT は腎臓予備能が良好な患者に実施するのが最善で.一般的に血中クレアチニンが 2.3 mg/dl 未満であることが必要です。しかし.最近の研究では.ASCT は腎不全の MM 患者に有効な治療法であることも示されており. Parikh ら [22] はクレアチニン 2 mg/dl 以上の MM 患者 46 人に ASCT を行い.全奏効率が 75%（CR 22%.PR 53%） 32%（CR 53% 含む）でありました。 PR 53％）.GFR の増加率 25％超は 32％.3 年後の PFS と OS はそれぞれ 36％と 64％.術後 100 日以内に 2 例が死亡.39％の患者にグレード 2-4 の非 血液学的毒性反応（主に不整脈.肺水腫.高ビリルビン血症）が発生した。 著者らは.ASCT は腎機能不全の MM 患者における毒性および非再発死亡率（NRM）の上昇と 関連せず.むしろ患者の腎機能を改善すると結論付けました。 繰り返しますが.ASCT の適応となる患者は.身体状態スコアが 2 未満でなければなりません（Eastern Oncology Collaborative Group 基準.表 1 参照）。ASCT の禁忌には.主に重度の心臓.肝臓.肺.神経疾患の併存があります。
活動性が損なわれず.病気前のすべての活動が可能な状態
重い運動は制限されるが.歩行や軽い運動はできる（例：軽い家事やオフィスワーク）。
歩行や身の回りのことはできるが.仕事上の活動はできない.起床時のベッドタイムが1日50％未満である。
1日のうち起きている時間の50％以上が限られたセルフケアのみ。
よぼよぼ
死
処理工程
この20年間で.ASCTの治療プロセスはほぼ定義され.導入療法.幹細胞採取.大量化学療法.その後の幹細胞輸血で構成されています。 全治療期間は約4〜6ヶ月です。
導入療法は.腫瘍の負荷と形質細胞の骨髄浸潤の程度を軽減するために.3-6コースの化学療法から構成されます。 造血幹細胞への毒性があるため.導入療法中はマルファリンの使用を避けるべきです。 デキサメタゾン単独またはビンクリスチン.アドリアマイシン（VAD）との併用は.長い間.ASCTにおける導入療法の標準的なレジメンとなっています。 最近.これらのレジメンはデキサメタゾンとサリドマイド.レナリドミドまたはボルテゾミブとの併用に取って代わられつつあります。 導入療法は点滴の場合は入院が必要ですが.内服は外来で可能です。 血液検査は週1回.治療に対する効果は月1回.主に血液と尿中のM蛋白の値で評価されます。
幹細胞採取は.導入療法が終了した時点で開始することができます。 現在.幹細胞の供給源は.採取の容易さ.術後の造血再構成の速さ.腫瘍細胞の混入の少なさから.ほぼ末梢血のみである [23]。 末梢血幹細胞を増やすために.採取前に幹細胞動員を行う必要があります。 動員レジメンは.コロニー細胞刺激因子（G-CSF）単独またはシクロホスファミド（CTX）との併用で.G-CSF＋CTXはG-CSF単独より有効ですが.一時的に骨髄毒性を起こします。 CD34+細胞数は幹細胞移植率.特に血小板回収率と大きな相関があるため.採取の有効性は一般的にCD34+細胞の数で判断される。 幹細胞を安全に移植するためには.採取したCD34+細胞の数が2×106/kg以上であることが臨床的な要件となります。 幹細胞は採取後.ジメチルスルホキシドから調製した保存液と混合され.冷蔵保存される。
ASCTの標準的な前処置法は.マーファランの高用量（200mg/m2）を単回または100mg/m2の用量で2日間にわたって投与し.1回の投与時間は30～60分で.水分補給と強制利尿を補うことである。 幹細胞輸血はマルファラン輸血の48時間後に開始され.輸血前に抗ヒスタミン薬.制吐剤.解熱剤.副腎皮質ホルモンが副作用を防ぐために投与され［24］.その後中心静脈カテーテルにより5～20ml/分の速度で幹細胞輸血を行う。 輸血中は保護隔離が守られ.輸血後には造血を促すためにG-CSFが日常的に投与される。 患者は通常10日間以内に重度の顆粒球欠乏症となる。 入院中はバイタルサインを注意深く観察し.少なくとも1日1回の一般身体検査.少なくとも隔日1回の定期血液検査と腎機能検査.臨床症状がない場合は週1回の肝機能検査が必要です。 特に血小板の回復が遅れて血小板補助療法を必要とする患者については.退院後も血液モニタリングを継続すること。 移植後1ヶ月.その後は3～4ヶ月に1回程度.患者の病勢を評価する必要があります。 各評価の指標としては.血液と尿のM蛋白が必要であり.M蛋白が検出できない患者には.免疫固定電気泳動法.血清遊離軽鎖.骨髄検査が代わりに実施される。
治療に伴う副作用
導入療法の毒性副作用は.選択された治療レジメンに関連しています。 高用量デキサメタゾンの主な副作用は.感染症.ステロイド関連糖尿病.精神症状である。VADレジメンの副作用は.中心静脈留置による血栓症と感染症.ビンクリスチンやアドリアマイシンによる神経毒性と粒状欠損と感染症の2つである。 サリドマイドまたはレナリドミドとデキサメタゾンを併用したレジメンは深部静脈血栓症のリスクを高め [25].ボルテゾミブとデキサメタゾンを併用したレジメンの主な副作用は末梢神経障害である。 高用量マルファランの最も重要な副作用は.重度の骨髄抑制の延長であり.重度の肉芽腫性欠損と血小板減少に至る時間の中央値は.ASCTを併用することで7日に短縮されました[23]。 発熱は肉芽腫期の一般的な合併症であり.約40％の発生率で.そのうちの約17％は細菌性貧血である[26]。 消化器系の毒性も一般的で.グレード3-4の粘膜炎が約30％の患者さんに認められます。 その他の主な副作用は.脱毛症.性腺毒性で.心毒性.肺毒性.肝類洞静脈閉塞症候群（VOD）がまれに認められます。 ASCTに関連する死亡率は.ほとんどの施設で2％未満である[9]。 さらに.初期治療としてのASCTは二次性新生物の発生率を増加させず.患者は10年以内に骨髄異形成または二次性急性骨髄性白血病を発症する確率が5％未満である［27］。 幹細胞輸液に伴う副作用には.吐き気や嘔吐.頭痛.悪寒.発熱などがある[24]。 これらの副作用の原因は.輸液中の細胞の部分溶解により放出されるサイトカインとジメチルスルホキシドの毒性によるものの2つである。
MMに対するASCTの進歩
ダブルASCT
ASCTは従来の化学療法より優れた効果を発揮しますが.ほぼすべての患者が最終的に再発します。 そこで.CR率をさらに向上させるために.二重または連続したASCT治療の概念が提唱されています。 二重ASCTとは.最初のASCTの数ヵ月後に.高用量のマーファリンと幹細胞の輸注を行うことを意味します。 3件の無作為化対照試験により.2回のASCTにより患者のPFSが増加することが確認されている [28-30] が.1回目のASCTで寛解しなかった患者のみが2回目のASCTで恩恵を受ける。 さらに.一部の患者は二重 ASCT 後に長期寛解を得ることができますが.β2 ミクログロブリン血症が高値の患者 や染色体解析で予後不良が示唆されている患者などの高リスク患者では.二重 ASCT は依然として予後を改善しません［31］。 Cavo ら［29］の研究では.新規診断 MM 患者 321 名が対象となり.患者は 2 群に無作為化されました（単一 ASCT 群 163名.二重 ASCT 群 158名.および.二次 ASCT 群 31名）。 ASCT 群 158 例において.CR 率は 33%と 47%（P=0.008 ）.EFS 中央値は 23 ヶ月と 35 ヶ月（P=0.001 ）.7 年生存率は 46% と 43%（P=0.90 ）で.両群の間に差異は認められなかった。 著者らは.ダブル ASCT により CR 率が向上するが OS は延長せず.最初の ASCT で CR できなかった患者に適していると結論づけている。
ASCT後の維持療法
ASCT後の維持療法の必要性と維持療法レジメンの選択については.臨床的にまだ結論が出ていません。 サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブなどの新しい標的薬剤は導入療法で大きな効果を示し.維持療法での有効性がさらに検討されています。 現在.2 件の無作為化比較試験により.サリドマイド維持療法が寛解率.PFS.および OS を改善することが示されています［32,33］。 Spencer ら［33］は.単発 ASCT 後の MM 患者を 2 群に無作為化し.治療群 114 例にはサリドマイドとプレドニゾン維持療法を 12 ヶ月併用し.対照群 129 例にはプレドニゾン維持療法のみ行い.平均 3 年間の追跡調査を行っています。 サリドマイド治療の主な副作用は神経毒性で.血栓症の発生率は両群間に差はありませんでした。
新しい標的薬がASCTに与える影響
導入療法におけるサリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブなどの新しい標的薬の有効性は以前から言われており.CR率を向上させることが可能です。 欧州のグループは.移植に適さない高齢 MM 患者を対象に.MP レジメンとサリドマイド.レナリドミド. またはボルテゾミブの併用療法の有効性を比較した上述の研究を実施しました。 PFS の中央値は.ASCT を受けた患者と同程度であった [34-36]。 米国の研究者も.初期治療レジメンとしてレナリドミド＋デキサメタゾンの有効性を評価しており.治療の延長やボルテゾミブの追加で寛解率が最大70％になることを発見しています[37,38]。 しかし.これを確認するための無作為化比較試験.特にASCTと併用した新規薬剤による治療と薬剤治療単独での効果の違いを比較するための試験がまだ必要である。
要約：身体状態が良好な 65 歳未満の新規発症 MM 患者に対して.ASCT を併用した高用量化学療法は初期治療の重要な一部となるべきであり.前処置の推奨レジメンはマーファラン 200mg/m2 です[39]。 ダブルASCTがより有効であるかどうかは.まだ議論されています。 MM に対する ASCT の臨床使用は十分に確立されており.確実な有効性.高リスク因子を持たない患者の 5 年以上 の生命予後.および 30%の患者の長期寛解の可能性を有しています[40]。 臨床での実用化に向けて推進する価値がある。
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