人工関節周囲炎は人工関節置換術後の重大な合併症であり.最終的に効果的に管理できたとしても.治療期間が長くなり.関節機能の低下や日常業務への参加継続が困難になることが多く.全体として予後不良となることがあります。
このような予後不良の主な原因は.人工関節周囲炎を早期に正確に診断し.正しく管理することが困難である場合が多いためです。 人工関節周囲炎における基礎的な病態変化を理解することは.その診断と管理の指針になります。
人工関節周囲炎を含むあらゆる種類の感染症の現在の診断基準は.1884年にKochが提唱した外挿とその様々な修正に基づくものがまだ多い。 これらの基準はいずれも.まず組織や体液から病原菌を分離し.その菌種を特定し.薬剤感受性試験を行って治療に適切な抗生物質を選択するものである。
このような簡単な対策は.ほとんどの感染症に有効であることが分かっています。 しかし.ほとんどの細菌は寒天を含む実験室の一般的な細菌培地上では単純なコロニーとして自然には生育しないため.細菌膜として形成されるのである。
微生物の増殖に関するバイオフィルム理論を提唱し.掘り下げた研究が行われ.確かな科学的根拠が得られています。 バイオフィルム理論は.海洋汚染.水処理.食品産業などの分野で広く受け入れられている。 アメリカの学者ArnoldWVらは.AAOSチュートリアルで人工関節周囲感染におけるバイオフィルムについてレビューしています。
バイオフィルム理論では.細菌は2種類の方法で生存・増殖していると考えられています。
一つは.これらの単細胞細菌が.高級多細胞生物の重要なマーカーである細胞外マトリックスと同様の構造と機能を持つ複雑なバイオフィルム・マトリックス上で生存・増殖できることである。 細菌バイオフィルムは.細菌自身が作り出すもので.保護と生存のための組織構造の両方を提供し.細菌の代謝活動や異なる細菌間の情報伝達を促進する。
第二に.バクテリアは従来の単細胞生物の生存形態であるプランクトン型でも存在することができます。 プランクトン型のバクテリアモノマーは.その間に組織構造を持たず.化学を介した勾配やそれに対応するミクロな生態環境を作り出さない。
菌の存在形態は.対応する菌による感染症の治療にとって非常に重要です。
プランクトン状態は.感染が拡大しやすい反面.体の免疫システムや抗菌剤の攻撃を受けやすい。 一方.バイオフィルム状の細菌は.拡散しにくいだけでなく.免疫系の攻撃から守られ.抗菌剤による治療も受けにくい。
図1は.Boles and Horswill, Otto, Reschらの研究に基づき.ブドウ球菌の場合のバイオフィルムの典型的な特徴を示した模式図である。 青いボックスはバイオフィルム形成の主なステップを.黄色のボックスは細菌がさらされる化学環境を.赤いボックスは細菌のさまざまな表現型をそれぞれ示している。 プランクトン細胞は病原因子を産生し.その接着力を弱め.細菌の分散力を高めることで.アクセサリー遺伝子レギュレーター（agr）システムを介してバイオフィルムの凝集を抑制する。 eps：細胞外ポリマー。
なお.カンジダ感染症などの真菌もバイオフィルムとして存在する可能性があります。
感染症の生物学的特性 感染症を発症させるには.まず条件の整った場所に菌を植え付ける必要がある。 通常.ブドウ球菌は体の表面にいる常在菌で.手術を受ける際に外科的切開部から病原体として体内に侵入することがあります。 この時点で.バクテリアは通常プランクトンの状態になっていると考えられる。
体内に入ったこれらの細菌は.人工関節の周囲の組織や人工関節の表面に付着する必要があります。 ブドウ球菌の接着の分子生物学的メカニズムは以下の通りである。これらの細菌はMSCRAMM (microbialsurface components recognizing adhesive matrixmolecules) ファミリーに属する接着因子を分泌し.細胞に封入された様々なマトリックスタンパク質への接着を促進させる。
黄色ブドウ球菌（S. aureus）には.20種類以上のアドヘシン（接着剤）をコードする遺伝子が存在する。 さらに.細胞外マトリックス中のフィブロネクチンに結合する接着因子は.これらの黄色ブドウ球菌のヒト細胞内部への侵入を媒介し.これらの細菌が宿主細胞内で複製することも可能である。
付着に成功した細菌は.最も傷つきやすいとされる複製期に入る。 しかし.免疫力のない宿主では.感染症の発生は宿主の免疫系が侵入した細菌を体外に排出する能力に依存します。
抗菌剤だけでは感染症を治すことはできませんが.体が定着した細菌と戦うのを助けることができるのは明らかです。 同様に.細菌が免疫系の攻撃から逃れるため.あるいは抗菌薬や体の免疫系の攻撃に対抗するための仕組みがあれば.病原細菌が感染を開始しやすくなるのである。
黄色ブドウ球菌が人工関節の表面に付着すると.増殖とコロニー形成の段階に入り.宿主に対して毒性のある敗血症性因子を放出する。 この段階において.細菌は環境因子によって刺激され.極めて正確かつ協調的に特定の遺伝子発現を開始または停止させる。
さらに.クォーラムセンシングと呼ばれる接触システムが異なる細菌間で密接に連携して情報を伝達し.コロニー全体の成長やバイオフィルムの形成の調整に寄与している可能性を見いだしました。
細菌は最終的に.多糖類.糖タンパク質.細胞外DNA（eDNA）からなる細菌バイオフィルムに包まれる。 バイオフィルム内の細菌は.プランクトン状態の細菌とは基本的に異なる増殖の仕方をするため.両者は同じ細菌の異なる表現型と考えることができる。
バイオフィルム内の細菌は.浮遊性細菌を殺すのに必要な濃度の100倍以上の抗生物質に耐えることができ.体の免疫システムによる攻撃にも強い。 しかし.白血球はまだバイオフィルムに侵入する能力を持っています。
また.バイオフィルムは栄養分の交換を促進し.細菌がバイオフィルムから外れて再び浮遊状態になったり.バイオフィルムの破片がどんどん体の他の部分に到達して.急性の全身感染症を引き起こすことさえあるのだ。
細菌は.バイオフィルム内で比較的病原性の低い状態で静止している場合もありますが.それでもバイオフィルムは一連の炎症反応を刺激し.周辺組織を破壊し続け.最終的には痛みなどの臨床症状を引き起こし.長期にわたる慢性感染の場合には.人工関節のゆるみへとつながります。
バイオフィルムの形成は.腹部カテーテル.血管カテーテル.コンタクトレンズ.整形外科機器.人工関節などの医療用インプラント器具の表面で検出されています。 さらに.バイオフィルムの形成は.前立腺炎.嚢胞性線維症.心内膜炎.中耳炎.骨髄炎など.内膜に関連しない多くの慢性感染病巣で確認されています。
バイオフィルム理論に基づく人工関節周囲感染症の診断
人工関節周囲炎の診断は困難な場合が多く.通常は赤血球沈降速度（ESR）.CRP.関節液細胞数.関節液白血球比などの間接的指標によって判断される。 最近の研究では.さらに進んで.関節液中の白血球エステラーゼ値を測定し.診断に役立てています。
これらの診断ツールはすべて.原因物質を直接特定するというよりも.人工関節周囲炎に対する身体の免疫システムのクリアランス反応を検査するものです。
Musculoskeletal Infection Society（MSIS）とAmerican Academy of Orthopaedic Surgeons（AAOS）は.ともに人工関節周囲感染の診断のためのプロトコルとパスウェイを発表している。
人工関節周囲炎が疑われる症例において.関節穿刺液から原因菌を分離できないことはよくあることである。 バイオフィルムの要因を考慮すれば.診断の難しさは理解できなくもない。
プランクトン状態の細菌は.通常の検査方法で容易に分離・培養することができるが.バイオフィルムに存在する細菌は.同じ方法でうまく検出することが困難である。 一方.慢性感染症では.細菌の大部分がバイオフィルムに存在しています。
人工関節周囲炎を診断する新しい方法の中には.ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を含む分子生物学的手法を用いるものがある。 PCRは.細菌特異的リボソームRNAを検出することで細菌の存在を示すことができるが.原因菌の特定には細菌特異的プライマーによる増幅が必要である。
アイビス・テクノロジーと呼ばれるPCRと質量分析の組み合わせは.病原性細菌の特定に用いられ.有望な応用例を示している。 最近の研究では.アイビスの技術を用いて.培養陰性の人工関節周囲感染症例や.無菌性の人工関節のゆるみと考えられていた再置換術の症例の一部で.病原性細菌の存在を検出することに成功しました。 このうち.無菌性の人工関節のゆるみと思われる再置換術の57例中15例でアイビスの技術により病原性細菌が検出されました。
この結果は.無菌性人工関節のゆるみの多くは.実際には低悪性度の慢性感染症であるという研究者のこれまでの推測をある程度支持するものです。 この新しい分子生物学的手法は.人工関節周囲炎の診断や.再挿入の準備をする前に感染がなくなったことを確認するのに役立つと思われます。
バイオフィルム理論に基づく人工関節周囲感染症の管理
人工関節周囲炎は通常.管理計画を立てる前にまず急性期と慢性期に分類されます。最初の手術から4週間以内に発生した感染症は急性と見なされ.術後4週間以降に発生した感染症は慢性期と見なされます。
術後早期の感染症は.通常.疼痛.創傷治癒不良.局所の発赤・腫脹.創傷の長期的な滲出などを伴う。 また.術後1年以上経過した人工関節に突然発症する急性感染症も含まれます。 この急性感染症は.身体の他の場所の感染部位からの血行性二次感染と考えられ.通常.関節の腫脹と疼痛を呈します。
慢性的な人工関節周囲炎は.通常.あまり目立たず.単に慢性的な痛みとして現れることがあります。
急性感染症は通常外科的に治療され.デブリードマンと潅注による人工関節の保存.デブリードマンと潅注による人工関節の交換（第1期再置換）.デブリードマンと潅注による元の人工関節の除去と抗生物質入りセメントスペーサの設置.感染がコントロールされてからの再挿入（第2期再置換）などが行われます。
慢性感染症は.1期または2期で再感染することがあります。 人工関節周囲炎の治療において.単純なデブリードメントと洗浄を行い.人工関節を保持することは.非常に高い失敗率である。
急性人工関節周囲炎に対してデブリードメントと人工関節の留置で治療された文献の治療成績が大きく異なるのは.バイオフィルムの存在によってある程度説明することが可能である。 感染部位からバイオフィルムを完全に除去しなければ.どのような外科的アプローチも最終的には失敗に終わります。
バイオフィルムがプロテーゼ表面に形成される前に手術が間に合えば.あるいは手術中にバイオフィルムが十分に除去されれば.プロテーゼを保持したまま単純なデブリードメントとイリゲーションが成功することがある。 慢性感染症では.人工関節周囲の骨組織に形成されたバイオフィルムを除去するために.より徹底した術中デブリードメントが必要となる場合があります。
2段階目の再手術はより確実とされていますが.バイオフィルムを病巣から完全に除去できなければ.最終的に失敗することは避けられません。 第二段階再手術も第一段階再手術も.その本質は.補綴物の表面を含むすべてのバイオフィルムを除去し.病変部の周辺組織からバイオフィルムを除去できるようにすることである。
今後の研究の方向性
今後は.細菌の感染やバイオフィルム形成のプロセスを解明することが目標です。
感染症予防の第一歩は.細菌の付着を防ぐことにあることは明らかです。
補綴物の観点からは.細菌の滞留を招かない補綴物表面構造の開発や.抗菌コーティング処理などの対策が.細菌のバイオフィルム形成を抑制する可能性があります。 バンコマイシンを表面に共有結合させた人工関節は.黄色ブドウ球菌の増殖を効果的に抑制しつつ.骨癒合を促進できることが分かっているが.それぞれの抗生物質に対する耐性菌が発生する可能性もある。
また.プロテーゼに付着するバイオサーファクタントでプロテーゼの表面を処理する方法もあります。 乳酸菌などの一部の細菌は.二重の親和性を持つ複合体を合成することができ.シリコンベースの表面コーティングの処理に利用できるかもしれません。 最近.柑橘類由来のアルコールに分類されるアカシアアルコールが.チタン合金表面の黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を抑制することが明らかになった。 その他の材料の中には.補綴物の表面コーティング処理には適さないものもあるが.バイオフィルムの除去や破壊に使用することは可能である。
また.細菌間のコロニー誘導を阻害することも考えられる治療法です。 人口感知現象の分子メカニズムに関するより深い研究により.細菌間の情報交通を遮断することがより現実的になってきた。 リボ核酸III阻害ペプチドの使用が.メチシリン耐性株を含む様々なブドウ球菌によるグラフト関連感染症の予防に有効であることを発見した研究者もいます。 この研究の最終目標は.特定の細菌の壁ではなく.複数の細菌の壁を積極的に越えることができる同様の阻害剤を見つけることです。
また.黄色ブドウ球菌などの一般的な病原性細菌に対するワクチンの開発にも注力しています。 特定のバイオフィルム抗原を標的としたワクチンは.黄色ブドウ球菌の慢性骨髄炎を治療するために動物実験で予備的に実証されています。
ワクチンとバンコマイシンの併用は.実験動物の感染率を著しく低下させ.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌による感染症に対しても有効であった。 また.このモデルでは.細菌の異なる表現型を区別することの重要性も強調されています。バンコマイシンは細菌のプランクトン型を除去するために使用されますが.ワクチンはバイオフィルム型を除去するために使用されるのです。
特定の細菌の抗原を分離し.それに対応する抗体をさらに作製することができれば.バイオフィルム感染症の診断や治療に有効な方法を見出すことができるかもしれない。
結論
現在.人工関節周囲炎の診断と治療で直面している課題の多くは.バイオフィルム理論で説明することができます。 基礎研究がさらに進めば.バイオフィルムの生態が解明され.これらの慢性感染症の診断・治療の成功率向上に役立つと考えられます。
特定の細菌や真菌だけでなく.複数の病原体を標的とした治療法を見つけることは.依然として大きな課題となっています。