ヒトの性腺の発達に関する主な知識は.X染色体とY染色体の理解から得られています。 精巣はアンドロゲンを産生し.ペニスの増大や筋肉質など男性的な表現を促進します。 一方.XX染色体は.卵巣の形成を決定する染色体です。 卵巣は大量のエストロゲンを産生し.乳房の発達など女性の第二次性徴の発現を促します。 染色体の性（XYまたはXX）.性腺の性（卵巣または精巣）.内性器の性（前立腺.卵管.子宮）.外性器の性（陰茎.尿道口.クリトリス.膣口）が一致しない場合.これを「性的発達障害」と呼んでいます。 性分化障害の鑑別診断は.この4つのレベルで分析されることが多いです。 性的発達の異常の診断は非常に難しく.約50％の患者さんが診断されないと言われています。 過去10年の研究により.疾患の発症に寄与する多くの性腺発達関連遺伝子（DAX-1.DMRT1.SOX-9遺伝子など）やそのプロモーターのコピー数異常（SOX-9プロモーター）が同定されています。 常染色体には.SOX9遺伝子.FOXL2遺伝子.DMRT2遺伝子など.生殖腺の形成や発達に関わる多くの遺伝子が存在します。 これらの遺伝子を含む常染色体の大きなセグメントが失われたり重複したりすると.遺伝子の発現量が2倍または欠損し.精巣や卵巣の発達障害や性的発達異常の臨床症状を引き起こす。 本稿では.染色体と性の発達との間の5つの重要な関連性を取り上げます：X染色体およびY染色体の遺伝的特徴.ターナー症候群（45.XO）の臨床的特徴.クランフェルト症候群（47.XXY）の臨床的特徴.SOX9と精巣発達.DMRT2と性腺発達.X染色体およびY染色体は.性の発達に関わる多くの遺伝子を持っているので.X染色体の遺伝的特徴.およびY染色体はXおよびY染色体の遺伝子を持っていないので.X染色体の性腺の発達に関わる多くの遺伝子はX染色体の性腺発達に関わる。 X染色体とY染色体には.性の発生や精子形成に関わる遺伝子が多く含まれているため.「性染色体」と名付けられました。 それぞれの性染色体は.2つの部分から構成されています。 分裂点付近の大部分を「性染色体領域」と呼びます。 この領域では.X染色体とY染色体はそれぞれ異なる遺伝子を含んでおり.2つの染色体の間で遺伝物質の交換はほとんど行われません。 また.染色体の長腕と短腕（両端）に位置する部分を「擬似常染色体領域」と呼びます（図1）。 この領域では.XあるいはY染色体が同じ対立遺伝子を含むため.互いに遺伝物質を交換することができ（常染色体の性質の一つ）.そのため「擬似常染色体領域」と呼ばれています。 性染色体領域内で発生した変異は.もう一方の染色体が持つ遺伝的代償作用を持たないため.病的な影響を受けやすい。 例えば.KAL-1遺伝子はX染色体の「性染色体領域」に存在する。 46XYの男性では.この遺伝子に変異があると.先天性の性腺刺激ホルモン分泌不全症になる可能性があります[6]。 一方.46XXの女性では.KAL-1は機能的に異常であり.もう一方のX染色体によって代償されることが可能である。 そのため.臨床症状はなく.原因遺伝子のキャリアーである。 46,XXの女性では.各細胞の2本のX染色体のうち1本がランダムに不活性化され.「バキュロウイルス」が形成されます。 実際には.その不活性化された染色体のうち「性染色体領域」だけが不活性化され.その中の遺伝子は発現しないが.「常染色体様領域」内の遺伝子は不活性化されず.依然として生物学的作用を発揮している。 例えば.SHOX遺伝子はXおよびY染色体の短腕の末端.「常染色体様領域1（PAR1）」に存在する。 SHOX遺伝子の発現は用量依存的で.用量が不足すると低身長となる。 46XXの女性では.PAR1に位置するSHOX遺伝子は両方とも発現しているので.身長には影響がない。 しかし.45,XOの患者（ターナー症候群）では.X染色体（またはX染色体の一部）がないため.SHOX遺伝子の用量が半分になり.低身長の臨床症状が出ます。 X染色体には.アンドロゲン受容体.KAL1.DAX1.SOX3など.性腺の発生や性腺軸機能に関連する遺伝子が多く含まれています。 46XY男性では.アンドロゲン受容体の変異によるアンドロゲン抵抗性が.様々な程度の男性化した発現.あるいは完全に女性化した外陰部および乳房の発達を引き起こすことがあります。 DAX1遺伝子に変異を有する46XY染色体男性では.DAX1タンパク質が精巣の発達に拮抗作用を示す先天性副腎皮質異形成症や先天性低ゴナドトロピン性腺機能低下症が臨床症状として認められます。 染色体46XYの男性では.精巣の発達を阻害する量のDAX1が過剰に発現すると.女性の外陰部になる（「性転換」とも呼ばれる）。 Y染色体は46本の染色体の中で最も短く.SRYやAZFなど性腺の発達に関わる多くの重要な遺伝子を含んでいます。 SRY（sex-determining region Y）は精巣の発達を決定する最初の転写因子であり.現在.男性の性発達を決定する最も重要な因子であると考えられています。 の変異がある場合.精巣が機能しなくなり.女性の外陰部が出現することがある。 一方.X染色体とY染色体が遺伝子を交換する場合.SRYを含む断片がX染色体に移行することがある。 このX染色体はSRY遺伝子を持ち.46XX（SRYを含むX染色体）の患者さんでは.精巣の発達や男性の外陰部が見られるようになります。 最近の研究から.SRYは精巣の発生を決定する唯一の因子ではなく.精巣の発生を促進するシグナル伝達経路の重要な因子の一つであることが分かってきた。 例えば.SRYはSOX9因子の発現を促進することで精巣の発生を促し.それがさらに精巣の発生を促進する。 また.Y染色体のもう一つの重要な因子としてAZFがあり.その変異や欠失は男性の造精機能障害を引き起こすことがある。 図：性染色体XとYのパターン：注）PAR（pseudo-autosomal region）は「常染色体様領域」を意味する。 XX細胞株ではPARの遺伝子は不活性化されておらず.XY細胞株ではX染色体とY染色体のPAR内の対立遺伝子間で遺伝物質の交換がある。46.XO ターナー症候群 45.XOはターナー症候群という生殖腺発達異常障害を引き起こす最も一般的な染色体数異常である。 患者の約半数は古典的な核型45XOを有し.約4分の1は45XO/46XXの核型（キメラ）を有している。 X染色体の長腕の欠損.短腕の欠損.等塩基性染色体.円形X染色体など他の核型も.同様の特徴的な臨床症状を呈することがあります。流産児の7％が核型45XOで.主症状は小人症.原発性無月経です。 その他の症状として.多発性顔面母斑.肘部外反.頸部ウェービング.シールドチェスト.リンパ浮腫がある。 Turner症候群の患者はほぼ全員が小人症であり.介入しなければ患者集団の平均身長は約3525pxである。 小人症の発症機序はSHOX遺伝子の過少投与に関連しているとされている。 最近.SHOX遺伝子を含む断片の重複により著しく身長が高くなったターナー症候群の患者の症例報告があり.SHOX遺伝子が身長の伸長に果たす役割が確認されている。 この患者の特徴的な内分泌異常は.ゴナドトロピン（FSHとLH）レベルの著しい上昇とエストラジオールレベルの非常に低いことである。 患者はしばしば様々な程度の甲状腺機能低下症を併せ持つことがある。 文献上では.この集団では糖尿病の発症率が高いことが報告されていますが.当センターの臨床観察ではこの傾向は認められませんでした。 成長ホルモン療法は.骨端が閉じる前の早い時期に開始し.生涯を通じてより良い身長が得られるよう支援します。 骨端線がすでに閉鎖している場合は.長期的な周期的性ホルモン補充療法を行い.正常な第二次性徴の発達と正常な性生活を実現できるようにします。 卵子提供や生殖補助医療により.妊娠の可能性がある。 47XXY クラインフェルター症候群 臨床像：思春期以前に.クラインフェルター症候群の患者は.小さな精巣と精巣内の精母細胞数の漸減を示すのみである。 思春期に乳房の著しい発育を認める患者が最も多く受診する。 患者の精巣における典型的な病理学的変化は.精索静脈瘤の硝子体形成性変化.精子形成の欠如.間質細胞数の顕著な増加である。 間質細胞の著しい増加のため.テストステロン値はしばしば低値または正常値を示します。 核型により.古典型とキメラ型に大別される。 古典的クラインフェルター症候群では.核型は47,XXYで.臨床症状は典型的であるが.キメラでは.核型は47XXY/46XYなど多様で.臨床症状も大きく異なる。 核型47,XXYの形成機構は.配偶子形成減数分裂の際の染色体非分離に起因するとされている。 この非分離は.父親で約40％.母親で約60％の割合で起こる。 キメラ核型は.精子と卵子が融合した後の接合細胞において.分裂の際に染色体が分離されない場合に生じる。 この現象は.核型46.XYの正常な接合細胞と.核型47.XXYの異常な接合細胞の両方で起こりうるものである。 クラインフェルター症候群における最も明らかな内分泌の変化は.血清FSHおよびLHレベルの顕著な上昇である。 これらのうち.FSH値の上昇は最も顕著であり.精索静脈瘤の持続的な損傷を反映しています。 思春期には.テストステロン値は正常であることがあります。25歳前後で.テストステロン値はコントロール値の半分まで減少しますが.大きく変動します。 乳腺の発達は患者によく見られる症状で.血清エストロゲン/アンドロゲン比の上昇の結果である。クラインフェルター症候群の患者における糖尿病の発生率は20％である。 肥満とメタボリックシンドロームの有病率は.一般人口に比べて有意に高い。 最近の研究で.少なくとも3つの代謝関連転写因子がクラインフェルター患者の末梢血で有意に上昇していることが示されたが.これらの因子はX染色体上に存在しなかった。 このことは.XXY核型が他の常染色体上の特定の代謝関連転写因子の発現に影響を与えることによって.体内の物質代謝に影響を与えている可能性を示唆している。 治療に関して：最近の研究では.精巣内に島状精子形成細胞が生存している可能性があるため.精巣を顕微鏡で切開して精子を採取する低侵襲な治療が可能であることが示されている。 約30～50％の患者さんで体外受精に使用できる精子が生存していることが確認されています。 これは.そのような患者さんが不妊の問題を解決するための新しい治療の選択肢を提供します。 テストステロンレベルが著しく低い場合.アンドロゲン補充が可能です。 テストステロンの補充は.骨粗鬆症.虚弱体質.勃起不全.社会的相互作用を改善する可能性があります。 クラインフェルター症候群の患者さんの中には.性格や思考スタイルに異常がある方もおり.患者さんやご家族への心理的サポートを充実させる必要があります。 SOX9 と精巣の発生 17q末端に位置するSOX9転写因子；SRY因子はSOX9遺伝子の発現を制御することにより精巣形成を促進する。 染色体46XXを持つ患者では.SOX9遺伝子を含む断片の重複により.SOX9が過剰発現し.精巣形成を促進し.異常な性発達をもたらすことがある。 同様に.染色体46XYの男性では.SOX9因子の発現量が不足（ハプロインスフィセント）していると.精巣形成が促進されない。 したがって.染色体検査の際には.17q端の染色体セグメントに異常がないかどうか.注意を払う必要があります。 DMRT1 と性腺形成 DMRT1 は.性腺の形成を制御する重要な転写因子であることが新たに確認された。 我々は女性生殖器を持つ2歳の患者を報告する。核型は.母親が46XY, der(9) t(7;9) (q35, p24).父親が46XX, t(7;9) (q35, p24); である。マイクロアレイ比較ゲノムハイブリッド法（aCGH）では.患者は46XY, dup(7), (q35-q36.3) ; del(9), (p24.3-q23); 7番染色体の長腕部分（144741153-159098761）が14.37Mbの位置で重複.9番染色体の短腕部分（10001-9733061）が9.72Mbの位置で欠失.DMRT1など8遺伝子が欠失していることが判明した。 これらのことから.9番染色体末端の小断片の欠失は.精巣形成不全.女性外陰部症状.発達遅延.精神遅滞.代謝異常などを引き起こすことが示唆された。 この疾患は「9p欠失症候群」とも呼ばれ.精巣の発達異常とDMRT1の不十分な投与が関連しているとされています。 DMRT1 (OMIM: 602424) は.Doublesex and mab-3 related transcription factor 1 の略称です。 この遺伝子の生物学的機能は高度に保存されており.そのホモログは線虫.ショウジョウバエ.魚類.鳥類において性分化に関与している。 最近のトピックスとして.卵巣のDMRT1遺伝子の過剰発現を誘導すると.卵巣特異的なFOXL2発現が低下するだけでなく.顆粒膜細胞の精巣間葉系細胞への形態変化が促進されることが明らかになった。 逆に.精巣のDMRT1発現を低下させると.精巣の間葉系細胞の形態が卵巣の顆粒膜細胞の形態に変化することが促進された。 これらの研究により.DMRT1は分化した生殖腺の細胞形態と機能の維持に重要な役割を担っていることが示唆された。 ヒトでは.DMRT1遺伝子の発現は生殖腺に特異的で.性差のある発現であり.用量依存的である。 ヘミ接合の場合.XY個体は精巣形成不全と外陰部の女性化を示す。 要約 XおよびY染色体上には.精巣の発生やアンドロゲン作用を制御する転写因子が多数存在する。 これらの因子の機能的な欠陥や過剰な発現量.あるいは性染色体の欠失や増加により.性腺の発達に異常が生じることがあります。 一般的な染色体異常としては.ターナー症候群（45.XO）.クラインフェルター症候群（47.XXY）などがあります。 また.DMRT1やSOX9など.常染色体に存在する多くの転写因子は精巣の発達の制御に関与しています。 これらの因子を含む染色体セグメントの重複や欠失は.精巣の発達に障害をもたらすことがある。
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