てんかんは.神経内科領域において.生命を脅かす慢性疾患として非常によく知られており.その主な治療法は抗てんかん薬（AED）の投与である。5つの省市の農村人口を対象とした国内疫学調査によると.てんかん患者の40.6％が未治療.35.4％が不定期治療.活動性てんかんの治療格差は62％以上であり［1］.現状では緊急に改善が求められています。一世紀以上の発展を経て.AEDの種類は増え続け.臨床医は治療の選択肢を増やしていますが.その一方で.効果的な治療を合理的に選択することはより複雑になってきています。中国の抗てんかん薬治療に関する専門家のコンセンサス[2]の発表は.臨床医にプログラム上の基礎を提供し.中国における抗てんかん薬の標準的適用の進展を強力に推進することは間違いないでしょう。
1. 現在使用可能な抗てんかん薬
2. てんかんの全体的な治療方針
てんかん発作の治療にはAEDが優先され.治療計画は.患者の発作の種類と重症度.てんかん症候群.併用薬や併存疾患.患者のライフスタイル.特性.好みなどに応じて個別に立てる必要があります。初期治療は.2回目の発作後に開始することが最も多く.少量から開始し.発作の寛解または副作用が発現するまで徐々に増量する単剤治療が望ましいとされています。全コースの治療で発作が効果的にコントロールされない場合.または忍容できない副作用が生じた場合.第二の薬物療法（第一選択薬または第二選択薬の場合がある）を十分な用量または最大耐容量まで開始し.その後第一の薬物を徐々に中止する必要があります。第二の薬物が有益でない場合.第一または第二の薬物を漸減してから.薬物の相対的有効性.有害作用.忍容性に応じて別の薬物療法を開始すべきである[2,6-13]。
3. 新規に診断されたてんかん患者における初回薬物療法
3.1. 新規に診断された特発性全般化てんかん
新規に診断されたすべての全般てんかん（全般性強直間代性発作.脱力発作.ミオクロニー発作）には.バルプロ酸が優先的に使用されます。バルプロ酸治療が失敗した後.全般性強直間代性発作にはラモトリギンが優先され.第一選択薬はトピラマートとレベチラセタム；アトニック発作にはラモトリギンが優先され第一選択薬；ミオクロニー発作には優先薬はなく.第一選択薬はレベチラセタムである。ラモトリギンまたはトピラマート治療が無効となった後の3つの全般化発作には.バルプロ酸が優先された[2]。
3.2. 新規に診断された症候性部分てんかん
新規に診断された症候性部分てんかん（単純部分発作.複雑部分発作.二次性全般化発作）の初期治療にはカルバマゼピン.オクスカルバゼピンが優先され.治療失敗後の3つの発作型すべてにラモトリギンが.第一選択薬としてカルバマゼピン.オクスカルバゼピン.トピラマート.レベチラセタムと並び選択され.また.バルプロ酸が第二選択薬として.全般化発作の第一選択薬として選択されています。カルバマゼピン.オクスカルバゼピンとラモトリギンは.他の薬剤が無効となった場合の選択薬となります[2]。
3.3. 薬物の併用
薬物併用療法（補助療法.重畳療法）は.AEDの単剤投与で発作を抑制できない場合にのみ検討され.相互作用のあるAEDの併用を避け.作用機序の異なる2剤の併用が推奨される。特発性全般てんかんではバルプロ酸と他剤（ラモトリギン.レベチラセタム.トピラマート）の併用が望ましいとされています。症候性部分てんかんには.カルバマゼピン（オクスカルバゼピン）＋トピラマート.カルバマゼピン（オクスカルバゼピン）＋レベチラセタム.カルバマゼピン（オクスカルバゼピン）＋バルプロ酸.バルプロ酸＋ラモトリギン.ラモトリギン＋カルバマゼピン（オクスカルバゼピン）.フェニトイン＋トピラマートの組み合わせが選ばれます[2]。
ポリファーマシーが所期の目的を達成できず.時には発作の増加や副作用を引き起こす可能性もあり［14］.効果的な発作の軽減と副作用の許容度のトレードオフを考慮して.その患者にとって最も受け入れやすいことが証明されているレジメン（単剤療法または併用療法）に戻すことが適切である [6] 。
4. 特殊な集団における薬物療法
4.1.女性
女性患者の治療は.AEDと経口避妊薬との相互作用の可能性.AEDの催奇形性.妊娠中の発作頻度増加のリスク.妊娠中の経過観察の頻度.出産時の出血のリスク.適切な授乳を考慮する必要がある。てんかん女性における妊娠中の産科的合併症のリスク増加に関する明確な証拠はなく.また.妊娠中の発作頻度やてんかん重積状態の高い発生率や.発作がコントロールされている女性における妊娠中の再発リスク増加の示唆もありません[15]。妊娠可能な年齢の女性における特発性全般てんかんと症候性部分てんかんではラモトリギンが優先され.特発性全般てんかんの第一選択薬はラモトリギン.レベチラセタム.トピラマート.症候性部分てんかんはラモトリギン.レベチラセタム.オクスカルバゼピン.トピラマートとされています。妊娠を計画している人や授乳中の人では.特発性全般発作と症候性部分発作の両方に望ましい薬剤はラモトリギンであり.第一選択薬はラモトリギンとレベチラセタムである[2]。
4.2. 高齢者
高齢者のてんかん発症率は全人口の中でトップであり.高齢者のてんかん患者では薬物濃度に影響を及ぼす加齢に伴う生理的変化や.他の疾患との合併.他の薬剤の併用が多いため.副作用が出やすい可能性があります[16,17]。高齢のてんかん患者では.古いAEDよりも新しいAEDの適用が望ましい。てんかんを有するが他の全身疾患がない高齢患者ではラモトリギンまたはオクスカルバゼピンが.他の全身疾患がある患者ではラモトリギンまたはレベチラセタムが望ましいとされている[2]。
4.3. 小児
小児てんかんでは.認知機能や様々な行動上の問題がより一般的であり.AEDの副作用と関連していますが.発作のコントロールにより改善することもあります。小児患者に対するAEDの選択にあたっては.認知機能への影響.併存疾患.神経毒性.学習障害.発作頻度とコントロール.年齢.発作の種類.忍容性.副作用を考慮する必要があります。CNSの副作用を軽減するために.可能な限り最小の有効量を使用します [17] 。学童期の全般発作にはラモトリギンが好まれ.レベチラセタムも第一選択薬として利用できる。症候性部分発作にはオクスカルバゼピンやラモトリギンが好まれ.レベチラセタム.カルバマゼピン.バルプロ酸も第一選択薬となります [2]．
5. いくつかの特殊な状態における薬物療法の問題点
5.1. 併存疾患
併存疾患とは.ある疾患と同時に他の疾患を1つ以上併せ持つことを指します。てんかん患者様において一般集団よりも多くみられる併存疾患としては.うつ病.不安神経症.睡眠障害.認知機能障害.精神疾患.その他の全身疾患が挙げられます。うつ病の患者様では.特発性全般発作にはバルプロ酸とラモトリギン.二次性部分発作にはラモトリギン.オクスカルバゼピン.カルバマゼピンが好ましいとされています。行動上の問題がある場合.特発性全般発作にはバルプロ酸とラモトリギンが.二次性部分発作にはラモトリギン.オクスカルバゼピン.カルバマゼピンが好ましいとされています。認知機能障害を伴う小児および高齢者のてんかんでは.特発性全般発作には.第一選択薬としてレベチラセタム.バルプロ酸とともにラモトリギンが.症候性部分発作には.第一選択薬としてレベチラセタムとともにラモトリギンまたはオクスカルバゼピンが.さらに高齢者ではレベチラセタムが望ましい[2,18]と言われています。透析を必要とする腎不全患者では.特発性全般発作にはバルプロ酸が優先され.ラモトリギンやレベチラセタムが第一選択薬となります；症候性部分発作にはラモトリギンやレベチラセタムが第一選択薬となります。肝機能が正常であるかどうかにかかわらず.特発性完全発作にはトピラマートとレベチラセタムが優先され.ラモトリギンが第一選択薬となる；肝機能が正常なB型肝炎キャリアの二次性部分発作にはオクスカルバゼピンが優先され.トピラマート.レベチラセタムとラモトリギンが第一選択薬になる。肝機能に異常がある場合は.トピラマート.レベチラセタムが優先され.ラモトリギンが第一選択薬となる。その他の肝疾患を有するてんかん患者では.特発性全般発作.症候性部分発作ともにトピラマートまたはレベチラセタムが第一選択薬となる[2]。
5.2. 運転
てんかんと車の運転は.医学的.社会的な問題である。運転は.活動性てんかんのリスクを著しく増加させますが.運転制限を守るてんかん患者や適切な薬物療法でコントロールされているてんかん患者は.過度のリスクを保有しているわけではありません。運転禁止は.多くのてんかん患者様から便利な交通手段や雇用機会さえも奪い.差別意識の一因となる可能性があります。欧米諸国では.2年以上発作のないてんかん患者や運転に支障のない単純部分発作の患者に対して運転免許の取得を認め.禁止を解除している国もあります[2,19,20]。発作のコントロールでは.抗てんかん薬の漸減や他の抗てんかん薬への切り替えを試みているかどうかにかかわらず.投薬中止時や薬物変更時には運転を中止すべきである [2]。
5.3. 救急外来でのてんかん患者さんの管理
救急てんかん患者は.発作の種類がわからないことがほとんどであり.医師による迅速な管理が必要な場合が多く.広域で使いやすく.投与量を迅速に漸増できる薬剤を選択する必要があります。バルプロ酸やレベチラセタムが好ましく.トピラマートも第一選択薬として使用可能です[2]。
5.4. 脳卒中後てんかん
脳卒中後てんかんは高齢者に多く.発作のタイプは症候性部分発作がほとんどです。他の全身疾患を伴わない脳卒中後てんかんでは.ラモトリギンまたはオクスカルバゼピンが優先され.他の第一選択薬としてカルバマゼピン.レベチラセタム.トピラマートなどが.他の全身疾患を伴う患者では.レベチラセタムが優先され.他の第一選択薬としてラモトリギン.オクスカルバゼピン.トピラマートなどが使われます[2]。
5.5. てんかんに対する独自の漢方薬
中国におけるてんかんの治療では.独自の漢方薬が特別な問題となっている。現在臨床で使用されているいわゆる「独自の漢方薬」のほとんどは.実際にはフェノバルビタール.フェニトイン.バルプロ酸.カルバマゼピンなどの「西洋」成分.特にフェノバルビタールが混入されています。pCmsで発作がコントロールされ.副作用のないてんかん患者さんでは.通常の治療に切り替えるのがよく.副作用や発作のコントロールが悪い患者さんでは.pCmsを中止する必要があります。コントロールされている特発性全般化発作にはバルプロ酸.症候性部分発作にはラモトリギンが望ましく.コントロールされていない発作にはオクスカルバゼピンまたはラモトリギンが望ましいとされています[2]。
6. 投薬の変更と中止
6.1. 薬剤の変更
中国の専門家のコンセンサスではあまり述べられていませんが.最初のAED治療が臨床的に失敗した患者の少なくとも50％は他のAED治療に切り替える必要があり.切り替えのプロセスでは以下の要因を考慮する必要があります[21,22]。
6.1.1. 薬物療法要因
使用中の薬剤と計画中の薬剤の両方が含まれる。薬物療法の切り替えを成功させるには.発作の頻度や重症度.副作用.QOLを悪化させないように.使用中の薬剤を徐々に減らし.計画中の薬剤を徐々に増やしていくことが必要である。有効な薬剤の減量中に再発する可能性を最小限にするため.予定した薬剤の有効量に達してから.有効な薬剤の減量を開始することが推奨されます。単剤での切り替え時には.酵素誘導・脱誘導.酵素阻害.蛋白結合置換など.AEDの相互作用を考慮すること。有効薬がフェニトインで.予定薬がバルプロ酸.オクスカルバゼピン.トピラマートの場合.酵素阻害による血中濃度の上昇や血漿蛋白置換による遊離薬物濃度の上昇が考えられるため.フェニトインをより速やかに減量し.投与中止に伴う副作用を避けることが重要である。およびカルバマゼピンまたはフェニトインなどの活性酵素誘導性AEDを中止し.誘導性AEDに置き換えるため.およびカルバマゼピンまたはフェニトインなどの既存の酵素誘導性AEDを中止し.オクスカルバゼピン.チアガビン.トピラマート.ゾニサミドなどの誘導性AEDに置き換えるために.カルバマゼピンまたはフェニトイン量を急速に減らしすぎないよう注意が必要である。カルバマゼピンやバルプロ酸の急激な減量により離脱症状が起こることがあるので.患者に中止を必要とする重大な副作用がある場合はゆっくりと漸減し.他のAEDではより迅速に漸減する。ただし.重度の特異的な反応がある場合は.担当するAEDを速やかに中止する。
6.1.2. 患者要因
薬剤変更の際には.患者の年齢.生活習慣.職業.運転状況なども考慮する必要がある。高齢の患者は副作用を起こしやすく.AED の投与量を慎重に漸増させる必要がある。臨床医は.切り替えのきっかけとなる発作やAEDの副作用のリスクと.使用中のAEDを中止して発作を悪化させるリスクとを慎重に比較検討しなければならない。
6.2. 投薬の中止
少なくとも2年間発作がない患者さんでは.投薬の中止を検討することがあります。投薬中止は再発のリスクを高める可能性があり.リスクの程度は.無発作期間.発作のタイプ（若年性ミオクロニーてんかんでは再発のリスクが高い）.投与開始後1回以上の発作があること.単剤か多剤か.などに影響されます。脳波異常の再発リスク予測への効果は弱い[14]。
7.結びの言葉
てんかん治療の全体的な目標は.発作のないこと.副作用が少ないこと.QOLの向上.長期の安全性である。AEDは大多数の患者にとって選択すべき治療法であり.単剤療法が望ましく.通常2回の発作後に開始する。治療目標に影響を与える主要因は.初回治療の時点で考慮すべきであり.疾患を悪化させる要因や薬剤相互作用など患者の共存状態も評価すべきであり.そのためには.AEDを使用する前に.患者の状態.症状.治療方法などを確認すべきである。カルバマゼピン.フェニトイン.バルプロ酸などの安価な旧型AEDは.成人の新規発症てんかんの第一選択薬として引き続き重要な役割を担っており.新型AEDは臨床家に患者を治療に導く機会を提供し.広域スペクトルAEDは発作のタイプが不明確または不明瞭な場合に選択されています。AEDを使用している患者は.有効性.有害事象.状態の変化についてルーチンにモニターする必要があり.有害事象.薬物間相互作用.忍容性が低い場合.AEDが禁忌とする疾患を併発している場合には.切り替えを検討します。