顆粒球減少症は血液疾患や悪性腫瘍の治療においてよく見られる合併症である。 ここでは.顆粒球減少症患者に対する感染熱の予防と治療法について簡単に説明する。
1.顆粒球欠乏症の感染予防
顆粒球減少症における同時感染予防は重要である。 顆粒球減少症患者における感染熱の原因となる病原微生物は.体内に存在する微生物と外部から感染する微生物とがある。 したがって.適切な外界からの隔離.身体バリアの保護.薬理学的な予防策などが関連する予防策となります。
(1) 適切な隔離：空気.食品.人などの二次汚染による感染を減らすための環境保全や食事衛生を含む。 環境保全のための具体的な対策としては.動物や感染患者との接触をしない.来訪者を少なくする.可能であれば一人用の病室を用意する.層流でない病室では換気をよくする.病室に花や植物を置かない.長期欠勤者には層流ベッドや層流病室を設ける.患者と接触する医療従事者の手指衛生を行う.などが挙げられる。 食事は加熱調理が中心で.生の果物は皮をむいて新鮮なうちに食べ.冷たい料理や漬物は食べないようにします。
(2)身体バリアの保護：個人衛生に留意し.侵襲的な操作には厳格な消毒を行う。 食後は口をすすぎ.排便後は座浴をして.口や肛門周囲の粘膜を清潔に保ちましょう。適切な食事療法と下剤で乾燥便による亀裂を避けましょう。 皮膚の清潔に留意し.中心静脈カテーテルを毎日確認し.傷口の消毒とドレッシングの交換を行い.静脈穿刺や骨穿刺などの侵襲的検査は厳格な無菌操作で実施すること。
(3) 感染症の薬物予防：侵襲性深在性真菌症に罹患した患者には，抗真菌薬による二次予防が必要である。 IDSAガイドライン2010年版では，顆粒球0.1×109/L未満または顆粒球減少が7日以上のハイリスク患者に対してフルオロキノロン系抗菌薬による予防を検討できるとしているが，中国ではフルオロキノロンは耐性率が高く顆粒球減少患者の細菌感染予防には適さないとされている． しかし，フルオロキノロンは耐性率が高いため，中国のハイリスク患者における細菌感染症の予防には適さない。
2.治療前の評価
患者さんの治療方針を決定するだけでなく.患者さんの後遺症や発症率.合併症のリスクなどを予測することにも役立っています。 肉芽腫性欠乏症の患者は.できるだけ早く評価し.感染熱が発生したらできるだけ早く抗感染症治療を行う必要があります。
(1) 治療前評価のために行うべき検査としては.以下のものがある。
(i)感染病巣の有無を確認するための入念な身体検査.及び感染の重症度を把握するためのバイタルサインの評価。
(ii) 緊急時の血液検査.肝機能.腎機能.電解質。
(iii) 病原菌検査：末梢血・中心静脈ライン採取による血液培養・塗抹標本.感染疑い部位のスワブ・穿刺液（材料）・分泌物・排泄物の培養.Gテスト.GMテスト。
(感染症の指標であるCRP.カルシトニノゲンの検査。
(6) 胸部X線検査，可能であれば高解像度CT 胸部フィルムが正常な肉芽腫性発熱患者の多くで，高解像度CTにより肺の感染が検出できる。 他の部位への感染が疑われる場合は，腹部超音波や副鼻腔CTなどの画像検査を行う。
(2) 治療前のリスク評価：肉芽腫性発熱の患者の多くは.感染の兆候や病原微生物が陽性でないため.リスク評価は比較的適切な治療方針を選択する上で有用である。 IDSAガイドラインでは.MASSC（Multinational Association for Supportive Care of Cancer）システムで.累積スコア12点以上を低リスク患者として推奨しています。
(i) 熱性好中球減少症負荷とは.熱性好中球減少症相に罹患した患者の一般的な臨床状態のことである。
(ii) 慢性閉塞性肺疾患とは.活動性の慢性気管支炎.肺気腫.労作時笛量減少.酸素療法及び/又はステロイド及び/又は気管支拡張剤療法を必要とする発熱性好中球減少症状を伴うものと定義する。
(iii)真菌感染症の既往とは.真菌感染症が確認されたこと.または真菌感染症の疑いに対して経験的治療を受けたことと定義する。
3.経験的初期治療
肉芽腫性欠損の患者は抵抗力が弱く.感染が拡大して病状を悪化させる傾向がある。 患者の臨床的危険因子や地域の病原微生物スペクトルに応じて.初期の経験的抗感染症治療方針を早急に決定するとともに.解熱剤.水力バランスの維持.栄養補給などの対症療法の強化にも注意を払う必要がある。
(1) 基本的抗菌薬の選択：肉芽腫性貧血の程度が深く長くなると.細菌感染の可能性が著しく高くなり.発熱を伴う肉芽腫性貧血の初期経験的治療は細菌感染に重点を置いて行われます。 細菌感染は.体内の潜在的な病源となることが多く.多くは皮膚や粘膜面の傷害から体内に侵入し.特にグラム陰性耐性菌は肉芽腫性感染症の主因となることが多い。 IDSAは，発熱を伴う肉芽腫性欠損症患者の初期経験的治療に，ceftazidime，cefepime，カルバペネム系抗生物質，piperacillin-triazobactamの使用を推奨しており，CHINETデータでは，近年の中国でのceftazidime耐性率の高さが指摘されている． 高リスクの患者にはカルバペネム系薬剤を優先し，低リスクの患者にはcefepimeまたはpiperacillin-triazobactamを基本的な初期経験療法として使用することができると考えている。
(2) 併用可否：併用するかどうかは.具体的には臨床的な要因に基づいて決定される必要がある。 G菌血症または肺感染症の患者にはアミノグリコシドの併用が適応となる場合がある。腹部または骨盤内感染の明らかな兆候がある場合は.メトロニダゾールの併用が考慮される場合がある。
がある場合.抗G+菌の添加を検討することがある。
(i) 皮膚または軟部組織の感染症。
(ii)重度の粘膜炎。
(iii) カテーテル関連感染が疑われる場合。
肺炎を示す④画像
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌.バンコマイシン耐性腸球菌.ペニシリン耐性肺炎球菌に汚染されている場合。
(vi) G+菌の血液培養が陽性であること。
(vii) 重症敗血症または感染性ショックの証拠。
(3) 造血成長因子の応用：顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は.顆粒球減少の期間.抗菌薬治療の期間.入院期間を短縮することができるが.G-CSFには免疫陰性化作用もあることに注意する必要がある。 G-CSFは.重度の肉芽腫性欠乏症または長期にわたる肉芽腫性欠乏症のハイリスク患者に推奨されますが.発熱と肉芽腫性欠乏症が確認された場合のルーチン治療には推奨されません。
(4)顆粒球輸液：顆粒球輸液は.顆粒球減少症併発の治療法として.まだ議論のあるところです。
その制限の主な理由は.以下の通りです。
(i)成熟顆粒球の生存期間が短いこと。
(ii)顆粒球の採取数が臨床ニーズに対応しにくい。
(iii) 分離・採取時に顆粒球の活性や機能が損なわれることがある。
(3)分離・採取時に顆粒球の活性や機能に影響を与える可能性がある。 (4)発熱や拒絶反応などの合併症が生じる可能性がある。
しかし.重症感染症.特に細菌感染症を伴うハイリスクな顆粒球減少症には.顆粒球輸液がまだ価値を持つ可能性があります。
4.経験的治療後の再評価
感染熱を伴う顆粒球減少症の患者は，経験的治療または抗生物質の補充療法を行った2～4日後に有効性を評価し，有効性に基づいて次の管理段階を決定する必要があります。
(1) 経験的治療が有効：主な基準は体温の低下.安定化.臨床症状の改善である。 重症肉芽腫性欠乏症の患者さんでは.経験的治療により発熱することがあっても.発熱のピークや頻度が著しく低下し.状態の悪化がないことが重要です。 経験的に治療された患者は.体温が3日間正常で.顆粒球が0.5 x 109/L以上になるまで治療を続ける必要があります。
(2) 効果のない経験的治療：これは臨床でしばしば遭遇する難しい問題で.その主な理由は次のとおりである。
(1) 薬剤の投与が不規則で.感染部位での薬物濃度が低くなること。
(2) 薬剤耐性菌感染症
(iii) 真菌.結核.ウイルス感染など非細菌性の混合感染症。
(iv) 排水不良または感染部からの壊死組織の除去不良。
カテーテル関連感染症
経験的治療がうまくいかなかった場合.最初の評価を動的に見直し.患者の状態を再評価し.考えられる感染部位と病原性生物を調べ.経験的治療プロトコルが遵守されているか慎重に検討する必要があります。 感染部位や病因がまだ明確でない場合，cefepimeやpiperacillin-triazobactamによる経験的治療を行う場合は，carbapenemに置き換えるべきである。carbapenemの種類によって緑膿菌に対する耐性メカニズムに一部違いがあることや，近年のCHINETサーベイランスで中国でのBacteroides immobilisの検出率と耐性率が大幅に上昇していることから，Bacteroides immobilisとP. aeruginosaの併用は避けるべき。 経験的治療として炭化水素系薬剤を使用する場合は.他の種類の炭化水素系薬剤に変更し.セフォペラゾン/スルバクタムなどのスルバクタム含有薬剤を併用することが推奨されます。 また.近年.主にグラム陰性菌を標的とした広域抗生物質の普及.中心静脈カニュレーションのルーチン化.放射線治療による粘膜障害などにより.グラム陽性菌感染症の割合が増加する傾向にある。 したがって.抗G+菌薬への切り替えとともに.抗G+菌薬の経験的追加投与の必要性を慎重に検討する必要があります。
投与変更後2～4日で再評価を行い.有効であれば中止まで関連治療を継続する。投与変更後も無効な場合は.肺CTなどの検査の見直しが必要で.顆粒球減少の長期化や広域抗菌薬の適用により.複数の細菌の混合感染や細菌.真菌.ウイルス.結核などの混合感染が増加するので病因究明を強化する。 このとき.患者の状態に応じてアゾール系.エキノカンディン系.ポリエン系の抗真菌剤を追加するが.アスペルギルス感染症の臨床診断が提案された場合はボリコナゾールの使用が望ましい。 感染部位と病原微生物の積極的な探索とともに.中心静脈留置の除去の必要性を検討すべきである。
(3）ステップダウンについて：感染熱を伴う肉芽腫性疾患患者は.そのほとんどが感染巣や病原微生物が不明であり.どのようにステップダウンするかが問題であり.不適切なステップダウン療法は致死的感染の危険性をはらんでいる。 感染熱を伴う肉芽腫性発熱に対する広域抗菌療法は.多発性感染症や薬剤耐性菌の誘導につながるディスバイオシスを引き起こす危険性があるが.一般に原因不明の発熱を伴う肉芽腫性発熱では.抗菌薬のダウングレードを日常的に行うべきでは無く.ダウングレード療法は病原体や感染部位が明らかな患者に限られるのが普通である。 例えば.ESBLを産生するG-菌はカルバペネム系で.カルバペネマーゼ産生菌はポリミキシンやチゲサイクリンで.G+球菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌であればバンコマイシンやリネゾリドで.バンコマイシン耐性腸球菌はリネゾリドで治療する必要があるなどです。
したがって.感染症を合併した顆粒球減少症の患者さんでは.治療前にできるだけ早く状態を把握し.感染の可能性のある部位を調べ.病原体の検査を行う必要があります。 抗菌薬療法は，局所の菌の疫学にしたがって，早期に，迅速に，合理的に実施し，2〜4日後に速やかに有効性を判定して，治療の調整を決定する必要がある。 病原性を示す患者や感染巣のある患者には.適宜.降圧治療を行い.原因不明の発熱の場合は.体温が3日間正常で.顆粒球が0.5×109/L以上になるまで抗感染症療法を行う。