ニキビの発生は.毛包の皮脂管の過角化が前提条件となる。皮脂組成の変化.局所的なアンドロゲンの作用.Propionibacterium acnesによる炎症性因子の分泌は.すべて過角化の促進に関与している。この分野の研究の進展について概説する。
ニキビは最も基本的な病的変化である。ニキビ形成の初期症状は.毛包性皮脂管の過角化である。毛包脂管の過角化はどのような要因で起こるのでしょうか。詳細なメカニズムは明らかではないが.いくつかの因子が関与している。
I. 毛包脂腺管角化症の形成
毛包性皮脂管の過角化は.管内角化形成細胞の過増殖と内皮角化細胞の脱落の減少によって起こる。管状細胞の過増殖は.細胞増殖のマーカー抗体であるKi67を用いた免疫組織化学的研究によって実験的に裏付けられており.にきびの毛包の上皮基底細胞は.にきびに侵されていない毛包よりも有意に強く染色されることが明らかになった。ケラチン16は.ケラチン形成細胞の異常分化と過剰増殖のマーカーであり.ニキビ毛包の皮脂管内のケラチン形成細胞によるケラチン16の発現は.上皮の過角化と異常細胞増殖を意味する[1]。にきび毛包の角化した角質形成細胞は.細胞間接着が亢進して緻密化し.容易に剥離しない。カテキン形成細胞の過剰増殖と内皮の剥離障害により.角化細胞が形成され.毛包管が閉塞し.ニキビの形成を誘導する。
第二に.細胞接合成分の変化が落屑障害につながること
電子顕微鏡による観察では.ニキビ毛包上皮細胞において.テンションミクロフィラメントと橋渡し粒が大きく増加していることが確認された。しかし.ニキビに侵された毛包と侵されていない毛包を比較すると.橋渡し顆粒の抗原組成に差は認められなかった。橋渡し顆粒は細胞間結合であり.細胞内ペリサイトは落屑に関与していると考えられるため.細胞間橋渡し顆粒の増加は細胞間結合を増加させ.細胞内ペリサイトの減少は落屑の障害につながる[2]。細胞と相互作用して細胞の接着.移動.増殖を変化させる細胞接着性タンパク質と呼ばれる糖タンパク質が細胞マトリックスに存在することで.アクネ毛包の皮脂管における接着剤の発現が増加し.細胞の接着にも影響を与えることが分かっている[3]。
ウサギの耳のモデルでは.オレイン酸の局所塗布はニキビ形成につながる。組織学的観察では.オレイン酸処理後に毛包管の上皮が多層化し.しっかりと角化したように見えること.ヒアルリンケラチン顆粒の数とサイズが増加し.角化細胞はブリッジ粒によってしっかりと結合していた。 脱落 [4]. したがって.ニキビ形成における主な超微細構造の変化は.細胞間の橋渡し粒の増加と細胞内のオドランド小胞の減少であり.これらはいずれも落屑の乱れに寄与していることがわかる。
第三に.脂質組成の変化と毛包性皮脂管の過角化である。
にきび病巣には.Propionibacterium acnesが多数存在しており.このPropionibacterium acnesが皮脂を分解する酵素を生成することにより.皮脂の組成が変化する。例えば.トリグリセリドを分解してグリセロールと遊離脂肪酸を生成し.これが皮脂中の遊離脂肪酸の主な原料となりますが.最近の研究では.皮脂腺細胞自身が少量の遊離脂肪酸を生成することが分かっています。ニキビ患者さんでは.病変部で遊離脂肪酸の産生が増加しています。Kligmanは.遊離脂肪酸が毛包管の角化を促進することを初めて発見し.動物モデルでは.外因性の遊離脂肪酸がニキビ産生を誘発することを明らかにした。皮脂成分中のスクワレンと過酸化スクワレンは.Propionibacterium acnesによる皮脂の代謝によって生成される。スクワレンは軽度のプロコメドジェニック作用を有するが.スクワレンの過酸化物は強いプロコメドジェニック作用を有し.スクワレンおよび過酸化スクワレンの主な作用機序は.毛包性皮脂管上皮の過角化誘導にある[5]。
皮膚中のリノール酸濃度が正常値より低いニキビ患者においては.皮脂管の過角化を伴う可能性がある[6]。リノール酸は多価不飽和脂肪酸であり.食品中に不足すると鱗状皮膚炎を引き起こすことがある。リノール酸の外用は.にきびを溶解し.縮小させることができる。
毛包脂腺管過角化症におけるアンドロゲンの役割
アンドロゲンは.主にニキビの病因となる皮脂腺の活動を増加させるが.いくつかの研究では.アンドロゲンが毛包脂管の過角化の制御に重要な役割を果たすことが示されている。毛包のケラチン形成細胞は.アンドロゲンを代謝する能力が強く.これは毛包の過角化に関連していると考えられる [7]. ウサギの耳モデルでは，アンドロゲンの局所的な注射により，毛包管の角化症が誘発された．
V. 毛包脂腺管の角化促進における微生物および炎症性因子の役割
毛包脂腺単位では.特に微小面皰形成に基づき.皮脂がPropionibacterium acnesに良好な培養液と嫌気的条件を提供し.増殖して病気を引き起こす可能性がある。ニキビの発症におけるP. acnesの主な役割は.身体の免疫反応の誘導と局所的な炎症の発生であるが.毛包管上皮の角質化にも関与している[8]。新しく生成される皮脂の主成分はトリグリセリドで，一定量のワックス脂質，スクワレン，少量のコレステロールとコレステロール脂質であるが，毛細管内に分泌された後，細菌によるリパーゼの分泌により，95％がスクワレンと過酸化スクワレンと共に生成される遊離脂肪酸が増加し，組成が変化する。毛包管の角化は.脂質の原因となる異常微生物によって間接的に促進されるのである。
VI. レチノイン酸と毛包の角化
ビタミンAとその活性型であるレチノイドは.表皮細胞の分化を維持するのに必須である。レチノイドは.細胞の増殖と分化に影響を与え.免疫反応を調節し.DNA合成を調節し.その結果タンパク質の発現を調節し.皮脂の生成を抑制し.抗炎症作用を有する。レチノイドの作用機序は.作用する組織によって異なります。表皮のケラチン形成細胞では.核にステロイド受容体ファミリーに属するレチノイドの受容体が存在します。レチノールは細胞質でCRABPに結合し.CRABPによるレチノイン酸の輸送によって核内に入り.レチノイン酸受容体（RARS）に結合して複合体を形成する.つまりレチノイン酸に変換される。cis-レチノイン酸の受容体がレチノイン酸の受容体と同じかどうかは不明である。核内では.レチノイン酸複合体は遺伝子の発現を調節する転写因子として働き.その結果.表皮の活性を調節する[15]。天然のレチノイン酸が欠乏すると.皮脂腺細胞の異常分化や毛包管の過角化を引き起こす。CRABPは.表皮のケラチン形成細胞におけるレチノイン酸の濃度を制御し.間接的に遺伝子発現を制御することができる。
培養ヒトケラチン形成細胞において.レチノイン酸は超微細構造変化を誘発し.細胞増殖を抑制した。動物モデル試験において.レチノイン酸は毛包管の角化を抑制し.ニキビに対する可溶化作用を有することが明らかになった。また.培養ヒト毛包皮脂腺ユニットにおいても同様の効果を有している[16]。臨床的には.レチノイン酸は局所的または経口的にニキビに有効であることが判明している。このことは.レチノイン酸の異常が毛包管の角化に影響を与える可能性を示唆している。
VII. 毛包管角化亢進の遺伝的コントロール
皮脂の分泌速度は毛包の角化に関係するので.遺伝的要因は皮脂の分泌を制御することで毛包の角化をコントロールする。マウスのX染色体の前端には.切断断片として表現される突然変異が起こることがあり.この突然変異は雄の出生前死亡と関連している。この対応する断片は.ヒトでも見つかっている。この変異を持つヘテロ接合体ラットの生後5日目の背部から採取した皮膚の組織学的解析では.この遺伝子の変異により.炎症細胞の皮下浸潤とともに上皮と毛包の角化亢進が確認された[17]。
ビタミンA.内因性レチノイン酸とその代謝物は.皮脂腺の形態や毛包の皮脂管の角化に影響を与え.シトクロムP450IAI（CYPIAI）は3つの相互変異の中で最も活性が高く.CYPIAIは異なる遺伝子によって発現する複数のアイソザイムを持っていて広く様々な効能を持っている可能性がある。ニキビ患者におけるCYPIAI遺伝子の多型を調べたところ.M1型対立遺伝子がニキビ患者で高発現していることが明らかになった。M1型は酵素の調節部位の変化を調節し.そのために天然レチノイン酸は急速に不活性複合体に代謝され.天然レチノイン酸の生物活性が著しく減少する。天然活性型レチノイン酸の欠乏の結果.皮脂腺細胞の異常分化や毛包管の角化亢進が引き起こされる[18]。このように.遺伝的要因はレチノイン酸の代謝を制御し.その結果.毛包皮脂管の角化を制御しているのである。
結論
毛包性皮脂管の角化亢進は.ほぼすべての要因が重なった結果であり.管の角化は.他の病変が発生するニキビの発生の基礎となるものである。しかし.濾胞性皮脂管過角化症については.なぜ思春期以降にのみ濾胞性皮脂管過角化症が生じるのか.など.まだ多くの未解決の問題が残されている。濾胞性脂腺管角化症におけるアンドロゲンの正確な作用機序は何ですか？毛包脂腺角化症におけるすべてのサイトカインの分布の特徴.およびサイトカイン間の作用機序は何か？これらの疑問が解ければ.ニキビの病態解明や.より効果的な治療法の発見につながる。