患者：男性.70歳.慢性腎臓病（ステージ3）の既往と脂質異常症があり.難治性高血圧の除外のため高血圧クリニックに紹介された。 31年の高血圧の既往があり.5-6年前に血圧のコントロールが良好であった。 初回投薬はテルミサルタン.ヒドロクロロチアジド.アテノロール。 その後.アリスキレンとアムロジピンを追加しましたが.血圧はコントロールされず.その後.下肢浮腫の発現を理由にアムロジピンの服用を拒否されました。
その後.バルサルタン160mg1日1回.エプレレノン50mg1日2回.カルベジロール25mg1日2回.ヒドラジン100mg1日3回.コリスチン0，1mg1日2回.ブメタニド1日1回に処方変更したが.自宅自己測定血圧が180/90mmHg以上である。 NSAIDや植物添加物などを服用せず.日常の食事は 毎日の食事に塩分は加えていないが.イタリアンレストランで定期的に食事をしており.過去に不眠やいびきの経験はない。2006年の定期的な腎臓血管造影では腎動脈狭窄は検出されなかった。 服薬コンプライアンスは良好で.外来受診前に服薬が遅れたことはなかったという。
座位と立位のテストでは.座位血圧が180/90mmHg.心拍数が59拍/分.立位血圧が202/91mmHg.心拍数が54拍/分であった。 四肢とも脈拍は同じで.腹水や頸静脈充満はなく.両足首に非弛緩性浮腫を認め.血清カリウムは3,5mmol/L.推定糸球体濾過量（eGFR）は48mL/min/1,73m2であった。
血中カリウムが正常下限値であり.原発性アルドステロン症が考えられたため.原発性アルドステロン症の診断検査に先立ち.再度投薬の調整を行った。 服用薬のうち.循環レニン値やアルドステロン値に影響を与えることが知られているのは.エプレレノン.バルサルタン.ブメタニドで.これらを中止してドキサゾシン.ヒドラジノプラジン.カルベジロールに変更し.コリスティンは継続投与した。 Eplerenone.Valsartan.Bumetanideを6週間中止した後.アルドステロン症のスクリーニング検査を実施した。
検査の結果.血清アルドステロンが52ng/dL（正常値＜16ng/dL.pmol/Lに換算して27倍した値.75）にまで有意に上昇したことがわかった。 血漿レニン活性は検出限界の1ng/mL/h以下に抑制された（正常値は1ng/mL/h）。 生理食塩水負荷試験で血清アルドステロンは26ng/dLにとどまり.腹部CTスキャンで両側副腎結節は8-10mm大で悪性腫瘍の兆候はなかった。 しかし.副腎の静脈血サンプリングでは.右副腎のアルドステロン産生量が左副腎に比べ有意に多いことがわかった。 この患者さんは.右副腎摘出術後に血圧が大幅に改善し.わずか2種類の薬で140/90mmHg以下にコントロールできるようになりました。
難治性高血圧の定義と発症について
難治性高血圧とは.JNC7では3種類以上の降圧剤（1種類の利尿剤を含む）を適量使用しても140/90mmHgに達しない血圧.2008年米国心臓協会（AHA）の見解では3種類以上の降圧剤でコントロールできないか.4種類以上の降圧剤でコントロールできる血圧と定義されています。
米国における難治性高血圧の有病率は過去数十年間大きな変化はありませんが.3種類以上の薬剤でコントロールされていない高血圧の有病率はほぼ倍増しており.高血圧治療を受けた人の中で難治性高血圧の有病率は1998-2004年の16%から2005-2008年には28%に増加しています。
2005～2008年の国民健康・栄養調査において.治療中および未治療の高血圧患者の13％がJNC7の難治性高血圧の定義を満たし.高血圧患者の21％がAHAの難治性高血圧の定義を満たしたと推定されています。 難治性高血圧は.心血管疾患を増加させ.感情的なストレスと関連することが分かっています。
難治性高血圧の病態は未だ不明であるが.多くの要因が関連していると思われる。 疫学的研究により.高齢.肥満.腎不全.糖尿病などが難治性高血圧と関連することが示されています。 難治性高血圧の患者は.一般に全身血管抵抗の増大と血漿量の拡張を認めるが.心拍出量は正常である。 この異常な血行動態の基礎となるメカニズムはまだ解明されていないが.これまでの研究で.難治性高血圧患者の多くは循環アルドステロン値が上昇し.血漿レニン活性が抑制されていることが判明している。
本稿では.テキサス大学サウスウェスタン医療センターのWanpen Vongpatanasin氏が.コントロールされていない高血圧に関連する複数の要因について述べ.難治性高血圧に対する薬理学的および非薬理学的介入の有効性について分析しています。 論文全文はJAMA誌6月4日号のオンライン版に掲載されています。
1.白衣高血圧と仮性高血圧のアセスメント
1. 1 白衣効果
難治性高血圧の診断を下す前に.臨床医は白衣効果や服薬不順による血圧上昇を除外する必要があります。 診察室での血圧上昇のみに基づいて難治性高血圧と診断した場合.降圧剤による治療中に家庭での自己測定血圧や24時間外来血圧が正常であっても.臨床医による誤診を引き起こす可能性があります。 最近の研究では.少なくとも3種類の降圧剤で治療を受けている診察室血圧の高い患者の30％までが白衣高血圧であると推定された。これは通常.診察室血圧は140/90mmHg以上だが24時間外来血圧は130/80mmHgと正常であると定義されるものである。
いくつかの集団ベースの研究により.白衣現象を有する人の心血管イベントは難治性高血圧患者よりも低く.心血管イベント発生率は血圧が十分にコントロールされている高血圧患者のそれと同程度であることが明らかにされている。 しかし.白衣高血圧の患者さんの予後は.正常血圧の患者さんよりも悪いと言われています。 白衣高血圧の患者さんには.経過観察として.家庭での継続的な血圧自己測定や外来血圧の反復測定が推奨されています。
3～6ヵ月後.20～25％の患者さんが真の難治性高血圧症（診察室血圧と24時間血圧が少なくとも3種類の薬でコントロールできない）に移行することが分かっています。
1,2 アドヒアランスが悪い
降圧剤の服用が守られないことも.偽性難治性高血圧の原因の一つです。 患者さんの服薬アドヒアランスは.自己申告.錠剤数.処方箋の充填率によってモニターすることができます。 自己申告によるアドヒアランスは.ピルボックスの電子モニタリング（箱を開けた日時を記録）よりも80％高く過大評価されていた。 同様に.錠剤数モニタリングのアドヒアランスの精度は.電子ピルボックスモニタリングの50〜70%に過ぎませんでした。 アンケートや薬局の処方箋データを用いた研究では.自覚症状のある難治性高血圧患者における服薬非遵守率は8〜40％であった。
より感度の高い血清薬物モニタリング技術を使用した場合.服薬非遵守率は50〜60％であった。 したがって.内科医が難治性高血圧患者を治療する際には.服薬不遵守に細心の注意を払うことが重要である。
米国では.臨床で使用されているほとんどの降圧剤の血清濃度は臨床検査で測定することができ.その検査費用はほとんどの健康保険制度でカバーされています。 電子錠剤箱は研究機関に限定されており.まだ診療所では使われていない。
したがって.患者が受診時にカートリッジを持っていない場合や薬局にデータがない場合.治療薬の血清検査はアドヒアランスを評価するための有効な選択肢となり得るのです。 服薬アドヒアランスが確立された後は.患者の服薬コンプライアンスを妨げる障害を取り除くためにあらゆる努力を払う必要があります。 患者のアドヒアランスが悪い理由としては.降圧剤（特に配合剤）の副作用.経済的理由.認知機能障害などが挙げられます。 施術者は.コンプライアンスを向上させるために.患者さんに合わせた計画を立てる必要があります。
2.生活習慣への介入
2. 1 ナトリウムの摂取を制限する
難治性高血圧のすべての患者さんには.血圧を下げるために生活習慣の改善が推奨されます。 ナトリウムの摂取は.難治性高血圧の主な原因である。 臨床試験のメタアナリシスでは.1日あたり約1.7gのナトリウム摂取制限により.軽度の合併症のない高血圧患者において診察室血圧が5/3mmHg低下し.ナトリウム制限の降圧効果は特に難治性高血圧患者で顕著であることが明らかになりました。 ある研究では.ナトリウムの摂取量を1日あたり1,1gに制限することで
これにより.血圧がコントロールされていない患者（利尿剤を含む3種類の降圧剤を服用）において.24時間外来血圧を23/9mmHg低下させた。
しかし.アメリカ人の1日のナトリウム摂取量は8.5g/日と推奨値を大きく上回っています（中国人の1日の食塩摂取量は1人あたり10.6g）。 米国では.ナトリウム摂取量の約75％が加工食品や外食から摂取されています。 ナトリウムの摂取量の約25%は食品に添加することで得ています。 患者さんには.食品の栄養表示をよく読むようアドバイスしてください。これは.ナトリウム制限と最適な血圧コントロールに不可欠だからです。
2.2 身体活動
難治性高血圧の患者さんの40％以上は.身体活動が活発ではありません。 ガイドラインでは.高血圧の人は少なくとも30分/日の有酸素運動を週の大半の日に行うことが推奨されています。 難治性高血圧患者を対象とした最近の無作為化試験で.週3回.8～12週間のトレッドミル運動プログラムへの参加により.座位の患者に比べ外来血圧が6/3mmHg有意に低下した。したがって.難治性高血圧患者の多くには有酸素運動を奨励する必要がある。
3.二次性高血圧症
二次性高血圧は高血圧症全体の5～10％を占めています。 高血圧患者の30〜40％.難治性高血圧患者の60〜70％が閉塞性睡眠時無呼吸症候群を.高血圧患者の5〜10％.難治性高血圧患者の7〜20％が原発性アルドステロン症を有しているという。
3.1 原発性アルドステロン症
原発性アルドステロン症のスクリーニング検査には.血漿レニン活性検査と血清アルドステロン値が含まれます。 いずれの検査もほとんどの降圧剤を服用している間は実施可能ですが.アルドステロン負荷後の値を確認するための生理食塩水負荷試験の場合は.利尿剤.アンジオテンシン変換酵素阻害剤.アンジオテンシンII受容体拮抗剤の中止後2～3週間.生理食塩水副腎皮質ステロイド阻害剤の場合は4～6週間後に行う以外は検査前に副腎皮質ホルモン阻害剤や直接レニン阻害剤の中止が必要です。
血中カリウムが低いとアルドステロンの放出に影響し.偽陰性を示すことがあるため.試験中はできるだけ4mmol/Lに維持する。 試験期間中は.患者の降圧剤をカルシウム拮抗剤.ヒドラジンピリダジン.αブロッカーなど.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系への影響が最も少ない薬剤に変更する必要があります。 降圧剤の休薬に伴う急激な血圧上昇を防ぐため.薬の変更中は患者さんの状態をよく観察する必要があります。
レニン値が抑制され.血清アルドステロン値が上昇（15ng/dL以上）した患者には.内分泌学会が推奨する生理食塩水負荷試験（2Lの生理食塩水を4時間かけて静注）等の確認試験をさらに実施すること。 生理食塩水負荷後のアルドステロン値が10ng/dL以下の患者では.さらに副腎静脈血の採取が必要であり.これらの患者では.副腎のCTまたはMRIだけでは.両側の特発性過形成と片側のアルドステロン症とを明確に区別することはできない。 両側性副腎皮質機能亢進症の患者には.スピロノラクトン又はエプレレノンを投与すること。 ある研究では.片側動脈瘤の患者さんに対して片側副腎摘出術を行うと.50～60％の患者さんで高血圧が治ることが示されました。
3,2 閉塞性睡眠時無呼吸症候群
原発性アルドステロン症と異なり.閉塞性睡眠時無呼吸症候群を持続陽圧（CPAP）で治療すると.難治性高血圧の患者さんでは約3〜5mmHgのわずかな血圧低下が見られるが.CPAPを定期的に使用している患者さんでは7〜10mmHgの血圧低下が見られることが臨床試験で明らかにされています。 褐色細胞腫.クッシング症候群.甲状腺機能亢進症などの高血圧症。 また.避妊薬などのある種の薬剤も難治性高血圧と関連しています。
このように.過去の処方薬や市販薬の使用歴は.降圧剤の効果に影響を与えたり.直接的に血圧を上昇させたりする可能性があるのです。
3,3 腎動脈狭窄症
腎動脈狭窄症も難治性高血圧の原因としてよく知られており.難治性高血圧患者の2〜24％を占めています。 いくつかの腎動脈ステント留置装置がFDAによって臨床使用が承認されているが.難治性高血圧に対する腎動脈の再灌流療法は依然として議論の余地がある。 これまでに行われた最大の試験では.腎動脈狭窄を合併した難治性高血圧患者947名が登録され.腎動脈ステント留置術は至適薬物療法と比較して収縮期血圧をわずか2mmHgしか低下させず.心血管や腎の転帰に改善が見られないことが明らかにされました。
これらの試験には動脈硬化性腎動脈狭窄症の患者が含まれているため.腎動脈線維筋異形成に伴う高血圧患者には依然としてステント治療が選択されている。 また.最近の大規模観察研究では.動脈硬化性腎動脈狭窄症を併発し.最近腎機能が急激に低下した難治性高血圧患者において.薬物療法よりも血行再建術の方が血圧低下の効果が大きいことが判明しましたが.これらの知見は前向き無作為化試験でさらに検証する必要があると考えられます。
4.難治性高血圧症に対する治療開始について
3剤で血圧がコントロールできない高血圧患者の薬物療法では.利尿剤の投与を開始する必要があります。 難治性高血圧患者3550人を対象とした前向き観察研究では.利尿剤により1年後の血圧コントロールが改善されることが示された。 チアジド系利尿薬であるクロルタリドンは.ヒドロクロロチアジドの少なくとも2倍の効力があり.黒人患者の心不全と脳卒中のリスク低減にレノプリルより有効であることを確認した。 したがって.クロロチアジドは難治性高血圧患者の初期治療薬として検討することができる。
2011年の英国NICEのコンセンサス・ステートメントでは.インダパミド（チアジド系利尿剤）の降圧効果がより強いというメタアナリシスに基づいて.ヒドロクロロチアジドよりもインダパミドを推奨しています。 一方.2008年のAHAポジションステートメントでは.推奨される利尿薬はクロロチアジドのみとされていますが.2014年のJNC8の報告では.降圧治療薬として望ましいサイアザイド系利尿薬は指定されていません。 なお.JNC8 2014の報告書では.難治性高血圧の治療については特に触れられていないことに注意が必要です。
4.1 アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤
利尿剤の使用を最適化した後.難治性高血圧患者には.アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤を組み合わせて治療する必要があります。 この2剤の併用は.心血管系リスクの高い患者において.アンジオテンシン変換酵素阻害剤とサイアザイド系利尿剤の併用よりも心血管系イベントの抑制に優れています。 最近の無作為化臨床試験では.アンジオテンシンII受容体拮抗薬とカルシウム拮抗薬の併用により.過去に3種類の薬剤（利尿剤を含む）を使用しても目標血圧に達しなかった患者の60％がコントロールされたことが示されています。
したがって.アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤の併用は.難治性高血圧の初期治療における合理的な代替療法となり得る。
4.2 塩分コルチコステロイド受容体拮抗薬とα-ブロッカー
難治性高血圧の第四選択薬物療法に関する研究は.広範に検討されていない。 最近の無作為化二重盲検試験（ASPIRANT試験）において.スピロノラクトン25mg/日は.難治性高血圧症患者（利尿剤を含む3種類の薬剤を使用）117名において.24時間外来収縮期血圧をプラセボと比較して10mmHg減少させました。 また.元の3剤（アンジオテンシン阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む）にスピロノラクトンを追加しても.同様の外来血圧の低下が認められました。 また.ある観察研究では.スピロノラクトンの追加投与により.難治性高血圧症患者の左室肥大が速やかに抑制されることが明らかにされました。
エプレレノンは.スピロノラクトンの抗アンドロゲン性の副作用を伴わない.より選択的な塩コルチコステロイド受容体拮抗薬であり.第4選択薬（50mg1日2回）として.24時間外来収縮期血圧を10mmHg下げる。 スピロノラクトンとエプレレノンの血圧低下効果は.血清アルドステロン値が正常であっても発揮されうるものです。
血清アルドステロン値はα-アドレナリン受容体の影響を受けないため.特に原発性アルドステロン症のスクリーニング検査を受ける患者では.α-ブロッカーが主にスピロノラクトンの代替薬として使用されている。 アムロジピンとペリンドプリル.アテノロールとベンドロフルメチアジドでそれぞれ治療した10,069例を含む臨床試験の観察的解析では.いずれかのグループにドキサゾシンを追加することにより.12/7mmHgの血圧低下がみられました
心不全のリスクを高めることなく 塩類副腎皮質ホルモン受容体拮抗薬とは異なります。 アンジオテンシンII受容体拮抗薬と最大量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬の併用は.難治性高血圧患者の血圧を穏やかに低下させるだけであった。 血管疾患または糖尿病のリスクが高い患者を対象とした最近の臨床試験では.テルミサルタンまたはラミプリルの単独使用と比較して.両者の併用は失神および腎不全のリスクを増加させました。 したがって.これら2つの薬剤の併用は避ける必要があります。
同様に.アンジオテンシンII受容体拮抗薬と利尿剤の併用で血圧が改善されない患者に対して.直接レニン阻害薬アリスキレンを追加しても.血圧に大きな影響を与えることはありません。 さらに.糖尿病患者を対象とした最近の研究では.アリスキレンとアンジオテンシンII受容体拮抗薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬の併用により.高カリウム血症.腎不全および非致死性脳卒中のリスクが増加することが明らかになりました。
β遮断薬は.うっ血性心不全や心筋梗塞の既往などの強制的な適応がない限り.第5選択薬として使用すべきです。 大規模な臨床試験の結果.β遮断薬とサイアザイド系利尿薬の併用は.カルシウム拮抗薬とアンジオテンシン変換酵素阻害薬.アンジオテンシンII受容体拮抗薬とサイアザイド系利尿薬の併用よりも心臓保護作用が弱いことが判明しています。
5.難治性高血圧症に対するデバイス療法
一次性高血圧や多くの二次性高血圧の発症には交感神経系が重要な役割を担っており.難治性高血圧の治療機器は交感神経系に注目しているが.その成功率は一定していない。 無作為化二重盲検並行設計臨床試験（n=181）において.外科的に埋め込まれたデバイスによる頸動脈洞神経（圧力感知反射により交感神経を抑制する）の慢性電気刺激により.難治性高血圧患者の54%に血圧低下が認められたが.対照患者の46%（n=81）にも同じ改善が認められ.デバイス治療効果がないとの所見が得られたが（p=0，97）.関連原因である は不明です。
経カテーテル的腎交感神経アブレーションは.難治性高血圧症に対するもう一つの治療戦略です。 高周波エネルギーを用いて.腎動脈外膜にある交感神経を切除する方法です。 この技術単独の初期の試験では有望な結果が得られたが.その後の無作為化偽手術対照試験（SIMPLICITY-HTN3）では.診察室血圧および24時間外来血圧に対する効果はほとんど認められなかった。 腎交感神経アブレーションが難治性高血圧症患者に有効かどうかはまだ不明である。
6.まとめ
難治性高血圧の治療.特に5種類以上の薬剤を服用している患者さんの治療は.依然として困難な状況にあります。 降圧薬の数を増やすという選択は.薬の有効性だけでなく.それに伴うコストの増加.薬の副作用.潜在的な心血管系への恩恵などを考慮して行う必要があります。 3種類以上の降圧剤を服用しているコントロール不能な高血圧患者の50％において.薬剤の用量が最適化されておらず.米国では塩コルチコステロイド受容体拮抗薬が投与されている患者は5％未満であるという。 したがって.二次性高血圧の広範なスクリーニングの前に.降圧剤の処方を最適化する必要があります。