頸動脈や椎骨動脈の狭窄は.臨床的によく見られる病変で.約95％の患者さんで動脈硬化が原因となっています。 頸動脈狭窄症の外科的治療には.従来の動脈硬化性プラーク除去術と低侵襲の血管内留置術がある。 ステント治療が従来の治療に取って代わることができるかどうかは.その安全性とステント留置後の再狭窄の有無による。 頸動脈狭窄に対する大規模なステント治療の臨床結果では.6ヵ月後の再狭窄率は1.99％.12ヵ月後の再狭窄率は3.46％とされている。 本稿では.血管内ステント留置術後の再狭窄のメカニズムや治療法に関する最近の研究の進展を包括的に紹介する。 再狭窄の発生は.内膜損傷後の修復過程のホメオスタシスのアンバランスの結果である。 再狭窄の本質は.動脈損傷に対する治癒反応であり.一連の血管作動性物質と成長因子を介した複雑な生物学的プロセスである。 血管平滑筋細胞（VSMC）の遊走.増殖.分泌は.内皮細胞増殖の3つの重要な側面であり.そのうち内皮細胞傷害は再狭窄のイニシエーターである。 (a) 血管平滑筋細胞（VSMC）の増殖亢進 内皮細胞の損傷.脱落.基底膜の露出により.血小板が凝集し.損傷した内皮に連動して血小板由来成長因子（PDGF）.線維芽細胞成長因子（hFGF）.インシュリン様成長因子（IGF）が分泌し.複数の経路で損傷部位の VSMC 上のそれぞれの受容体に作用し.以下のような現象を引き起こします。 このプロセスには.VSMCのアポトーシスの減少も関与しています。 (ii) 局所血栓症を引き起こす凝固機構の活性化 主に血管形成術による内皮細胞の損傷により.内膜が裂け.内膜が露出し.種々の血管作動性分子が放出され.血管収縮を促進し.損傷部位の血小板の接着を促進し.凝固因子の分泌.トロンビンの活性化により局所血栓症を促進し.通常血管内留置後24時間以内に発生するとされています。 通常.血管内ステント留置後24時間以内に発症し.血栓性機械化が再狭窄の原因の一つとなっています。 また.内皮の損傷は.単球ケモカインなどの炎症因子を産生し.炎症細胞の接着や浸潤を促進し.局所の炎症反応を引き起こします。 (iii) 血管リモデリング 血管形成術後の初期のVSMC増殖は術後2週間以内に起こることが多いが.内皮の肥厚は12週間まで持続するため.血管リモデリングは再狭窄の発生に重要な役割を果たすことが研究により明らかにされている。 血管のリモデリングは.血管の修復の生理的過程であり.リモデリングの結果.特に内弾性板内の血管総量が変化することである。 細胞外マトリックス（ECM）は.組織細胞の支持や連結に加え.主にVSMCの複雑なシグナル伝達や機能調節に関与し.血行再建の過程で大きな役割を担っています。 さらに.ステント留置後は局所的な血行動態の変化が起こり.局所的な血管せん断力が術前よりも著しく低下し.身体自体が血管壁を局所的に収縮させることが明らかになる。 再狭窄の予防と制御 上述した再狭窄の発生要因に対応し.予防と制御の方法が生み出されています。 ステント留置後の再狭窄のイニシエーションファクターは内皮・内膜の損傷であるため.血管を長く塞がない.手術中は点滴を継続する.必要に応じてバルーンで塞栓を除去する.適切な長さと径のステントを選択し.必要に応じて前拡張と後拡張を行うなど内膜損傷の予防・軽減が第一であり.「損傷がない」「損傷が小さい」ように努力することが必要です。 ステントは適切な長さと直径を持ち.必要に応じて前拡張と後拡張を行い.「非侵襲的」または「最小限の」手術を行う必要があります。 その他の方法としては.遺伝子治療.ステント改良.放射線治療.薬物治療などがあります。 (i) 遺伝子治療 すべての再狭窄過程が分子治療のターゲットになりうる。 主な戦略は.標的細胞である内皮細胞を改変し.再狭窄を抑制する効果を持つ特定の遺伝子を発現させることである。 主な分子標的は.細胞自殺遺伝子（TK.CD遺伝子）.細胞周期制御遺伝子（CDK阻害剤P21.P27.P53）.抗血栓遺伝子（組織フィブリノーゲン活性化因子.抗血小板2a/2b因子）.一酸化窒素合成を高める遺伝子（NO合成酵素遺伝子など）.平滑筋細胞増殖を抑制するサイトカイン.血管内皮細胞 growth factor.アンチセンス塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）.血小板由来増殖因子（PDGF）.血管平滑筋の増殖を抑制するアンチセンス核酸遺伝子です。 その他.抗酸化剤であるHMG CoA阻害剤は細胞外マトリックスを還元し.インテグリン.血管拡張遺伝子.線維芽細胞増殖因子遺伝子（FGF）は.パラクライン機構で生物効果を増幅しながら.再狭窄形成（内皮増殖.血管リモデリングなど）に多面的に作用しています。 最近の研究では.血管損傷部位のステント外側の血管内皮細胞にスーパーオキシドディスムターゼEC-SOD遺伝子を局所的に注入することで.SODを分泌し.抗酸化作用による抗狭窄効果を発揮させることができる。 アデノウイルスを介した活性化PKGの発現は新生血管を減少させ.再狭窄を抑制した。cGMPは主にPKG経路を介してアポトーシス.血管平滑筋の緩和.細胞の増殖と移動の抑制に関与していた。 アデノウイルスの免疫原性や毒性を抑えつつ.ターゲティングを向上させる新世代のアデノウイルスの構築.遺伝子導入効率の向上.より適切な標的遺伝子のスクリーニング.多遺伝子・多連鎖の組み合わせによる遺伝子治療がその方向性であり.再狭窄予防の遺伝子治療が臨床に入って大きな効果が得られると考えられています。 (ii) 血管内照射療法 血管形成術の際に血管内照射療法を行うと.照射療法を行わない場合に比べ.5年間の動脈再狭窄リスクが有意に低下し.その効果が5年以上持続することがいくつかの研究により示されている。 照射方法は.ガンマ線やベータ線を用いた外部照射や管腔内照射が一般的である。 15Gyから20Gyの線量で照射した場合の臨床効果は.一般に良好と考えられている。 実験的および臨床的な経過観察により.放射線治療には血栓症.末端の再狭窄.内皮化の遅れ.動脈瘤などの副作用があることが示されています。 放射線治療による再狭窄抑制の主なメカニズムは.VSMCの移動抑制.G1期ブロックの誘導.その結果としてのVSMC増殖の抑制と考えられている。 一方.放射線治療は.主に放射線治療によるメサンギウム細胞や心外膜平滑筋細胞の増殖抑制によって.動脈のリモデリングに影響を与える。 このプロセスにおけるアポトーシスの役割は不明である。 マクロファージに対する放射線の抑制作用は.放射線がVSMCを抑制する主なメカニズムである。 同様に.放射線療法はコラーゲン線維と細胞外マトリックス含量の減少.粥状プラークの縮小.中皮の菲薄化をもたらし.血管のリモデリングと後期血管収縮の抑制に有利となる。 (iii) 光線力学的療法 近年.再狭窄予防のためのレーザーや紫外線の管腔内局所照射の応用が臨床家の間で注目されている。 血管内運動療法を用いることで.血管形成術後の内皮増殖や血管リモデリングを予防することができる。 ある研究では.新しい増感剤PAD-S31を用いて.ステント留置後の新生内膜肥厚に対する超音波運動療法の効果を調べ.PADと超音波治療の併用により新生内膜肥厚が有意に抑制されることを示しました。 PDTは二次的な炎症を起こすことなく傷害性再狭窄を抑制し.内皮再生を促進する能力があることが示されたのである。 作用機序は以下の3つである。1 一定量の光増感剤を投与し.照射によって活性化されると.エネルギーが酸素分子に伝達されて一重項酸素が発生し.多数のフリーラジカルが放出されて細胞のDNA.酵素.タンパク質の構造と機能が損なわれ.結果としてVSMCリソソーム酵素の破壊によってアポトーシスが起こり.VSMC増殖が抑制される.2 PDTが細胞外マトリックスに作用してVSMC移動を阻害できる.3 PDTによって コラーゲン線維を架橋させ.血管リモデリングの後期における血管の収縮を抑制する。 (iv) 超音波療法 特定の条件下で超音波を照射すると.増殖する細胞を抑制することができ.ステント留置後の再狭窄を予防する新しい方法を提供できる可能性があります。 超音波は.血管平滑筋の接着.移動.増殖を抑制することで.傷ついた血管の修復過程を妨げ.平滑筋細胞の過剰な増殖を防ぐことが分かっています。 ある研究では.ステント留置後のブタ血管に700KHzの超音波を血管内照射すると.平滑筋と内膜の増殖が有意に抑制されることが明らかになった。 しかし.組織は超音波の異なる条件に対して複雑な二面性を示す。 低強度.低周波の超音波の多くはコロイドおよび非コロイドタンパク質の合成を増加させ.強い超音波のみがその合成を抑制する。超音波パラメータの違いは細胞外マトリックスの合成と分泌に異なる影響を与え.さらに異なる細胞サイクルの細胞は超音波に対して著しく異なる感度を持つ。適切な超音波パラメータの探索は今後重要になる 適切な超音波診断パラメーターの探索が重要な目標になるでしょう。 （ステント留置後の再狭窄はステントと密接な関係があり.ステント部位と狭窄部位の整合性から.ステントの修正・改造が最も簡潔で有効な方法である。 最近.薬剤コーティングされたステントが話題になっています。 ステントの基本は.マトリックスに薬物を物理的に溶解させ.多量体でステントを均一に覆い.ステントに隣接する組織にゆっくりと放出させる局所薬物放出システムである。 シモロジドは.腎移植の拒絶反応抑制に使用されており.細胞周期を阻害し.細胞の増殖を抑制する効果があります。 ステント表面をシモロジドでコーティングすることにより.薬剤コーティングステントの6ヶ月再狭窄率が.標準ステント群（26.6%）に比べて有意に低い（0%）ことが研究で示されているのです。 もう一つの免疫抑制剤であるラパマイシンの結果は.薬剤コーティングステントと標準ステントの再狭窄率が8.9％と36.3％であり.内皮増殖抑制作用は2年間のフォローアップで耐久性があることが示された。 その他.免疫抑制剤.抗悪性腫瘍剤.17-エストラジオール.血管内皮増殖因子修飾ステントなどの薬物ステントが検討されている。 薬剤コーティングステントの主な欠点は.全身および局所的な細胞毒性の可能性で.特にステントを一緒に配置したり重ね合わせたりした場合.またはステント自体による炎症反応の遅れにより.再狭窄の遅れや血管床の損傷が起こり.他の副作用として血栓症や動脈瘤の形成があることです。 2.放射性血管ステント療法 放射性血管ステント療法は.再狭窄における血管内ブラキセラピーの役割に基づいた新しい研究方向であり.低活性を必要とし.保護が容易で.操作が簡単で.臨床使用において安全かつ便利であるという利点がある。 主な欠点は.ステントがスケルトナイズされているため照射線量が均一でないことと.「エッジ」再狭窄の問題があることである。 核種は.55Co.32P.198Au.103Pdです。 現在の臨床試験の結果から.32P放射性ステントはステント内再狭窄を有意に減少させ.ステント内の新生内膜増殖の減少において27.7KBqの範囲で線量D依存性の関係があり.好中球活性化の抑制が放射性ステントによる再狭窄予防の主要機構の一つであると思われます。 さらに.放射性ステントは.血管平滑筋細胞の増殖を抑制または損傷することにより新生内膜形成を抑制する可能性がある。 放射性ステントは.血管内に設置された後.電子バリアを形成し.心筋から内膜への平滑筋細胞の移動を抑制することが示唆されている。 3.磁化ステント 磁場治療が血管を拡張し.内皮の炎症反応を抑えることができることに基づき.磁化した血管内ステントを開発し.磁化ステントの有効磁場強度が1～2年以上持続することを検証しています。 磁場による VSMC 増殖抑制のメカニズムは.1) 磁場による細胞代謝への影響.細胞代謝に必要な酵素の活性または機能が阻害され.細胞代謝レベルが低下し. 細胞の増殖能力が低下する.2) 磁場による細胞の DNA 合成サイクルへの影響.磁場のエネルギーが直接 DNA 合成のメッセンジャー転写系に作用し.DNA 合成速度が低下して VSMC 増殖に影響する.などが考えられます。 が抑制される]。 新素材ステントの開発により.生分解性ステントや拡張性を有する血管ステントなど.あらゆる面で性能の良いステントがより広く使用されると考えられます。 再狭窄の管理には.抗血小板凝集剤.カルシウム拮抗剤.アンジオテンシン変換酵素阻害剤.漢方薬などの薬理治療も重要な役割を担っています。