序文サキサグリプチンは強力なジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬であり.内因性のグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン放出ポリペプチド（GIP）のレベルを上昇させるDPP-4を選択的に阻害することにより血糖を調節する。 GLP-1は食直後に腸内で分泌され.膵臓を刺激してグルコース依存性インスリンの分泌を促進する一方.グルカゴンの分泌を抑制して胃排出を遅延させる。 生理的な条件下では.DPP-4はGLP-1とGIPを速やかに分解して不活性化するが.DPP-4阻害薬を投与すると内因性のGLP-1濃度を3-4倍上昇させることができ.体重に影響を与えることなく.低血糖の危険性もなく.HbA1cと食後グルコースを効果的に低下させることができる。 今年.サキサグリプチンに関する多くの臨床試験が発表され.HbA1c.空腹時血糖（FPG）および食後血糖（PPG）値を低下させる効果.良好な忍容性および安全性プロファイルが一貫して確認された。 いくつかの主要な結果を参考までに簡単に紹介する。 2型糖尿病初発患者におけるサキサグリプチン単剤療法 本試験は.食事療法と運動療法で血糖値がコントロールできず.薬物療法を受けていない18～77歳の2型糖尿病患者を対象に.サキサグリプチン単剤療法による初回治療の有効性と安全性を評価した臨床第III相.多施設共同.並行無作為化.二重盲検.プラセボ対照試験である。 ベースラインのHbA1c値が7％以上10％未満の患者を主治療コホート（MTC[l1]）に登録し.サキサグリプチン2.5mg.5mg.10mgまたはプラセボを1日1回6ヵ月間経口投与した。 ラベルコホート（OLC）では.サキサグリプチン10mgを1日1回24週間経口投与した。 その結果.MTC群ではサキサグリプチンによりベースラインからの補正平均HbA1c値（図1）.補正平均FPG値（-15.-9.-17mg/dlに対してプラセボ群では＋6mg/dl）.食後血糖曲線下面積（PPG-AUC）（-6868/-6896/-8084mg.min/Lに対して-647mg.min/L）が3群とも有意に低下した。OLC群もベースラインと比較してすべてのグルコースパラメータで有意な減少を示した。 すべての治療群でプラセボ群と同程度の有害事象の発生率が認められ.症候性（指グルコース50mg/dl以下）の低血糖事象は確認されなかった。 サキサグリプチン治療による体重増加もみられなかった。 したがって.サキサグリプチン単剤1日1回投与は.7％≦HbA1c≦10％または10％≦HbA1c≦12％のプライマリケア患者において.良好な安全性と忍容性で有意な血糖コントロールを示した。 メトホルミン単独療法でコントロール不良の2型糖尿病患者に対するサキサグリプチンの追加 メトホルミンは.2型糖尿病管理のためのいくつかのガイドラインで推奨されている第一選択経口血糖降下薬であり.生活習慣への介入とともに使用されるべきである。 しかし.糖尿病が進行すると.メトホルミン単剤療法では血糖値を目標値に到達させるのに十分でないことが多く.多くの患者で経口血糖降下薬の併用が必要となる。 追加薬剤を選択する際には.糖尿病発症の複雑な病態生理に対抗するために.互いに補完しあう薬剤を使用するように心がける。 メトホルミンは肝グルコース合成を抑制し.インスリン感受性を改善することによって血糖を調節し.サキサグリプチンはDPP-4を阻害し.腸管インスリン不活性化を遅延させ.グルコースを介したインスリン分泌を促進し.食後グルカゴン分泌を減少させることによって.グルコースに対する食後β細胞反応を改善する。 この2つの薬剤の併用は.より優れたグルコース低下効果を示し.β細胞機能を改善し.血糖コンプライアンスを高める可能性がある。 米国テキサス州San Antonio Health Sciences CentreのDeFronzo教授らは.メトホルミン単独療法で血糖コントロール不良の患者を対象に.サキサグリプチン2.5.5.10mgを1日1回24週間追加投与した場合の有効性を検討した。 その結果.HbA1c値はプラセボ群では0.13％上昇したのに対し.サキサグリプチン投与群ではそれぞれ0.59％.0.69％.0.58％低下し.FPG値.PPG-AUC値はプラセボ群より有意に低下した。 HbA1c遵守率はサキサグリプチンを追加投与した患者で有意に高く.いずれもプラセボ群の2倍以上であった（表1）。 すべての群で忍容性は良好で.低血糖の発生率や体重の変化はプラセボ群と同様であった。 Jadzinskyらによる研究では.原発性2型糖尿病患者1306例が登録され.サキサグリプチン5mg＋メトホルミン500mg 500mg.サキサグリプチン10mg＋メトホルミン500mg.サキサグリプチン10mg＋プラセボ.メトホルミン500mg＋プラセボを24週間投与した。 このうちメトホルミンの用量は5週間かけて2000mg/日まで上方調節が可能であった。 試験の結果.24週目において.2つの併用治療群は2つの単剤治療群と比較して患者のHbA1c.FPG.PPG-AUCを有意に低下させ.転帰にも有意差が認められた。 サキサグリプチン5mgまたは10mgとメトホルミンの併用群では.それぞれ60.3％.59.7％の患者がHbA1c＜7％の目標を達成した。 有害事象の発現率は全群で同等であり.低血糖事象はほとんどみられなかった。 ベースラインのHbA1c値に基づくサブグループ解析によると.すべての治療群において.治療後のHbA1c値の低下はベースラインのHbA1c値が高い患者ほど顕著であった（図2）。 図2 ベースラインHbA1c値が高い群ほど治療後のHbA1c値の低下が顕著であった 血糖コントロール不良の2型糖尿病患者におけるサキサグリプチン＋スルホニルウレア剤 スルホニルウレア剤はβ細胞上のスルホニルウレア受容体1に結合し.最終的にインスリン分泌を促進する。 研究により.スルホニル尿素は血糖を有意に改善することが示されているが.欠点はβ細胞毒性.体重増加.低血糖リスクの増加の可能性があることである。 対照的に.より少量のスルホニル尿素とDPP-4阻害薬を併用すれば.スルホニル尿素の投与量に伴う有害事象を減らしながら.疾患の早期から血糖を改善することができる。 ある研究では.最大治療量未満のスルホニルウレア剤で2ヵ月以上血糖コントロール不良の患者を.サキサグリプチン2.5＋グリベンクラミド7.5mg.5mg＋グリベンクラミド7.5mg.グリベンクラミド10mg単剤療法に無作為に割り付けた。 その結果.サキサグリプチン2.5mgと5mg＋グリベンクラミド7.5mgの併用療法は.それぞれHbA1c（-0.54％.-0.64％.+0.08％）.FPG（-7.-10.+1mg/dl）.PPG-AUC（-0.54％.-0.64％.+0.08％）を有意に低下させた。 基準を達成した患者の割合は3群でそれぞれ22.4％.22.8％.9.1％であった。 有害事象の発生率は全群で同程度であり.報告された低血糖事象に有意差はなかった。 血糖改善は併用療法群で早期に認められ.4週目にはHbA1cに有意差が認められ（図3）.治療期間を通じて維持された。 また.24週目において.サキサグリプチン投与群はグリベンクラミド単剤投与群と比較して.食後インスリンおよびC-ペプチドのAUCがより増加し.食後グルカゴンのAUCがより減少した。これは.サキサグリプチンが内因性GLP-1およびGIPレベルを上昇させ.インスリン合成および放出を促進し.β細胞機能を改善することにより.スルホニル尿素の最大プロインスリン放出作用を増強したためと考えられる。 このことは.少量のスルホニル尿素薬では血糖コントロールが不十分な場合にサキサグリプチンを併用するという治療戦略をさらに支持するものである。 図3 治療中の各群のHbA1cの変化のまとめ 結論として.サキサグリプチン単剤療法は効果的な血糖コントロールをもたらし.メトホルミンまたはスルホニル尿素との併用療法はより早くより効果的な血糖コントロールをもたらし.患者の血糖コンプライアンスを改善し.しかも安全に使用でき忍容性も良好である。 サキサグリプチンのHbA1c低下効果は.年齢.性別.人種.BMI.地理的分布.糖尿病罹病期間を問わず一貫しており.ほとんどの2型糖尿病患者に適応がある。