非淋菌性尿道炎（NGU）とは.淋菌以外の病原体による尿道炎で.性的接触により感染するものを指します。 主にクラミジア・トラコマティス（Ct）とマイコプラズマ・ウレアリティカム（Uu）の感染によって引き起こされ.クラミジア・トラコマティス感染が約40～50％.マイコプラズマ・ウレアリティカムが約20～30％を占めると言われています。 検出方法の限界から.臨床的なブラインド治療により薬剤耐性が年々増加し.地域差によりその薬剤耐性スペクトルや耐性度合いが異なる場合がある。 本稿では.マイコプラズマとクラミジア・トラコマティスの薬剤耐性メカニズムに関する国内外の研究の進展について概説する。 マイコプラズマは原核細胞性微生物の一群で.無生物媒体で繁殖できる最小の微生物である。 泌尿器科感染症を引き起こすマイコプラズマには.大きく分けてMycoplasma urealyticum（Uu）とMycoplasma histolytica（Mh）の2種類が存在する。 非淋菌性尿道炎では.20～40％がMycoplasma urealyticum.約8％がMycoplasma histolyticaによって引き起こされると言われています。 マイコプラズマは.もともと細胞壁を持たないため.ペニシリンやセファロスポリンのような細胞壁形成を阻害するβ-ラクタム系抗生物質に耐性があり.テトラサイクリン.キノロン.マクロライドのような細胞のタンパク質合成に影響を与える抗生物質に感受性があるので.NGU治療にはこの3クラスの薬剤が臨床上好ましいとされています。 しかし.これらの薬剤の耐性株が分離され.治療を困難にしています。 本調査では.UuとMhの分離株はテトラサイクリン系薬剤に対する効果が低く.Uuのテトラサイクリン系薬剤に対する耐性率は32.1％と最も高く.次いでマクロライド系薬剤とキノロン系薬剤が23.8％と25.3％.最小のアミノグリコシド系は7.9％となりました。 Mhの耐性率はUUの耐性率より有意に高く.個々の薬剤に対する耐性に有意差がある以外は.全体の耐性傾向は一定であった。 Blanchardらは，UUのテトラサイクリンに対する耐性はtetM遺伝子によって決定されるが，tetMはドキシサイクリンに耐性がないことを報告しており，UUの異なる薬剤に対する耐性は異なる耐性遺伝子やプラスミドによって制御されており，多剤耐性UU株の同一または異なるクラスの抗生物質に多重耐性と，多重耐性UU株の複数の耐性プラスミドが関連していると思われた。 tetM遺伝子は.UuとMhのテトラサイクリン耐性を媒介する唯一の遺伝子として知られており.トランスアクリレートから得られたtetM遺伝子は.マイコプラズマの染色体DNAに組み込まれることにより.マイコプラズマにテトラサイクリン耐性を発現させることができる。 DNAヘリカーゼとトポイソメラーゼIVはフルオロキノロンの作用対象であり.それぞれGyrA.GyrBとParC.ParEという2群の遺伝子によってコードされている。 この2つの遺伝子群に変異が生じ.標的酵素に変化が生じると.フルオロキノロンの作用域に入ることができなくなり.薬剤耐性が発生することになる。 早くも1997年にBebearらは.Mh基準株PG21を用いた最初のin vitro薬剤誘導を行い.その後GyrAおよびGyrB遺伝子アッセイを行い.次のことを明らかにした：多段階誘導スクリーニングの結果.4株がGyrA遺伝子の83位でC→T点変異を示し.セリン→ロイシンに変異が生じ（Ser83→Leu）.ノルフロキサシンおよびオブロキサシンに高い耐性を示すことを示した。 GyrA遺伝子の共通遺伝子座変異に加え.最近.GyrA遺伝子の95位における新たな変異部位が同定された。 1998年.Bebearらは.Mh基準株PG21のトポイソメラーゼIVサブユニットParCおよびParE遺伝子のクローニング.配列決定.系統的研究も先駆的に行った。 ParC遺伝子の80番と87番の遺伝子座の変異から強く示唆されるように.ParC遺伝子はofloxacin.ciprofloxacinおよびnomefloxacinの作用の本来の標的部位である。 最近.Bebearは.Mhの臨床分離株において.一般的なGyrA 83および95遺伝子座.ParC 80および87遺伝子座の変異に加えて.稀なParC 123および134遺伝子座の変異も見られることを明らかにした。 Gushchin AEらは.Mhのin vitro誘発耐性株の一部に遺伝子変異を認めなかったことから.Mhフルオロキノロンに対する耐性機構には.細胞膜の活性薬剤排除系など他の要因が関与していると考えられる。 マクロライド系抗生物質に対する耐性率が高いため.臨床現場では第一選択とすべきではない。uuは同じマクロライド系のcrossactinとazithromycinに対して感受性が高いが.これはこの2つの抗生物質の化学構造の分子鎖が他の類似薬と異なること.また地域によって臨床使用率が比較的低いことが関係していると思われる。 耐性のメカニズム：エリスロマイシンはメチル化酵素の誘導剤であり.リボソームの50Sサブユニットのメチル化を引き起こし.作用標的が変化するため.14環および15環マクロライドには耐性を示すが.16環の薬剤には感受性を維持する。 また.別の研究では.マクロライドに対するマイコプラズマの耐性は.23S rRNA遺伝子の変異とも関連しており.16員環マクロライドへの耐性をもたらすことが示された。 Mycoplasma pneumoniaeとMycoplasma humanumは23rRNA遺伝子の変異と関連してマクロライドに耐性を示すことが示されているが.Mgは報告されていない。 1970年代以降.Taylop-Robinson Dらは.非淋菌性尿道炎（NGU）患者の尿道分泌液にしばしば曲がった微生物が検出されることを発見し.1981年にTullyがこの分泌液からMycoplasma genitalium（Mg）をSP4培地で初めて分離.ヒトから分離した13番目のマイコプラズマである。1988年に一部の 急性および慢性NGUにおいて.DNAプローブを用いてMgの存在を測定したところ.この相関はクラミジア感染とは無関係であった。 フルオロキノロンはMgの治療に有効であるが.耐性も生じており.そのメカニズムは耐性決定領域.すなわちII型ツゲイソメラーゼのサブユニットAおよびBをコードするgyrAおよびgyrB遺伝子とIV型ツゲイソメラーゼのparCおよびparEをコードする遺伝子における変異が関係していると思われる。 Mgおよび他のマイコプラズマは.一般にリファンピシンに対して不感症である。 これはRNAポリモルファーのβサブユニット.いわゆる「rif領域」をコードするrpoB遺伝子の変異と関連している。 rpoB遺伝子がコードするアミノ酸配列を決定したところ.526位のヒスチジンからアスパラギンへの変化が耐性に関連していることが判明した。 クラミジアの耐性メカニズム Ctは.一般的に臨床で使用されている抗生物質に対してまだ顕著な耐性は認められておらず.適切な治療を行っても感染が持続することは極めて稀である。 フランスでは.テトラサイクリン耐性Ct株がテトラサイクリンおよびドキシサイクリンの64mg/ml以上の濃度で封入体を形成することが報告されているが.テトラサイクリンに対する感受性株のMICは≦0125mg/ml.MBCは≦4mg/mlである。米国では治療未経験例から複数の抗生物質に耐性を持つ3種類の「ヘテロタイプ」株が分離されている。米国では.治療歴のない症例から.テトラサイクリン.エリスロマイシン.スルホンアミド.クリンダマイシンに耐性を持つクラミジアの3つの「ヘテロタイプ」株が分離されました。 イスラエルでは.2001年に臨床株の44％が.ドキシサイクリンまたはテトラサイクリンに対する感受性の低下が程度の差はあれ報告された。 性器管Ct感染症の男女では.無症状であることが多く.持続する傾向があるため.典型的なクラミジアのライフサイクルが中断され.標準的な抗生物質の治療戦略では感染を根絶できないことがある。 Braginaらは.アジスロマイシン治療後にクラミジアが持続する患者16名を観察した。電子顕微鏡でクラミジアの形態変化を観察したところ.細胞内には網状体のみを含むか異常外膜を有する網状体.ファゴソームにはEBを含む細胞外単層または多層があり.これらは不利な条件で増殖したクラミジアの持続状態に似ており.本 非定型的な形態変化は.Ct感染の持続と抗生物質に対する相対的な耐性を反映していると考えられる。 Dessus-Babusらは.ciprofloxacinとofloxacinのMIC値がそれぞれ256ug/mlと512ug/mlを超え.完全な交差耐性を示す高耐性L2 Ct株の症例を報告した。 上記の検査結果の臨床的意義は不明である。 キノロン耐性株は.Ctをofloxacinとsulforaphaneに繰り返し曝露することで得られることから.キノロン系薬剤によるCt感染症の治療中に生体内耐性が生じる可能性があり.この状況のモニタリングが必要である。 決定領域)。 この領域内のSer83の変異がCt耐性を引き起こしたことから.gyrAがoxfloxacinとsulforaphaneの主要な標的であることが示唆された。 耐性の他のメカニズムとしては.薬物の透過性の低下や活性な細胞内への取り込みの減少が考えられる。 近年.海外から少数のテトラサイクリン耐性Chlamydia trachomatisが報告されているが.臨床分離株全体の1％未満である。Lenartらによって分離されたR19およびR27の2つのテトラサイクリン耐性Chlamydia trachomatisは.いずれもテトラサイクリン4ug/mlで生存している。 しかし.このころには封入体の形態が変化していた。 Lefevreらは.再発性非淋菌性尿道炎の患者からテトラサイクリン耐性のChlamydia trachomatis株を分離した。そのテトラサイクリンのMICとMBCは64ug/ml.他の非耐性株34株のMICは0.25ug/ml以下であった。 GiladiらはクラミジアのDNAにテトラサイクリンに対する耐性遺伝子があることを発見.Kaulはテトラサイクリン耐性遺伝子はStreptococcusとCampylobacterのものだと発見した。 また.Tamらは.ChlamydiaのプラスミドDNAに.クロラムフェニコールを分解する合成クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼをコードする抗クロラムフェニコール耐性遺伝子があることを発見した。 結論として.クラミジアに対する抗生物質耐性はまだ特徴づけられていないが.一部の耐性株は治療失敗を引き起こすことが報告されており.抗生物質耐性の問題を無視することはできない。 実験室調査では.Chlamydia trachomatisにキノロン.テトラサイクリン.マクロライドに対する抗生物質耐性があることが確認されており.中でもテトラサイクリン耐性が最も多く.臨床的治療失敗と一致している。 キノロン耐性のメカニズムの一部はよく理解されているが.耐性が治療効果を低下させるかどうかは不明である。 マクロライド系抗生物質の耐性は比較的珍しく.米国疾病管理センターが発行した最近のSTD治療ガイドラインでは.クラミジア・トラコマティス感染に対するレジメンとしてアジスロマイシンとドキシサイクリンが一般に推奨されており.代替薬としてエリスロマイシン.エリスロマイシン・サクシネート＆.オフロキサシン.トレバフロキサシンがある。 多くの薬剤がin vitro薬剤感受性試験でクラミジアを抑制または死滅させることが示されているが.効果の高い薬剤でct感染症を治療することは困難である。 さらに.一部の抗生物質の使用により.感染状態の持続やctに対する耐性が生じ.治療成績が悪くなることがあります。 したがって.Ct感染症の治療には.治療方針の選択.薬剤耐性の解消.新規抗生物質の開発など.まだまだ多くの問題があり.さらなる研究が必要である。