兄弟間でHLAが一致するドナーの不足を受け.ここ10年ほどでHLAが一致する非血縁者にもドナープールが拡大されました。 1988年にGluckman Eが初めて臍帯血移植（UCBT）の成功を報告し.臍帯血移植の臨床応用の可能性を示して以来.多くの外国でドナー不足に対応するための公的臍帯血バンクが設立されました。 1988年にGluckman Eが最初の臍帯血移植（UCBT）の成功を報告して以来.ドナー源の不足を解消するために多くの国で公的臍帯血バンクが設立され.臍帯血幹細胞移植に関する臨床研究が盛んに行われ.大きな進展がありました。 中国では.1990年代初頭から北京.広州.済南.天津.上海に臍帯血バンクが設立され.合計約4万本の臍帯血が保管され.無血縁のUCBTを中心に300件のUCBTが推定されています。 これまでの臨床研究の多くは.4-6番目の遺伝子座でマッチングされた臍帯血は.小児血液腫瘍患者の造血系と免疫系を再建し.より良い治療成績を達成できることを示しています。 しかし.成人における臍帯血移植は移植関連死亡率が高いため.その使用は制限されてきた。 最近の臨床データでは.大柄な子供や大人.また悪性疾患以外でも非常に良好な結果が得られており.臍帯血移植の件数は年々増加している。 臍帯血移植は臨床的に大きな進歩を遂げたが.臍帯血細胞の数が少なく.免疫的に未熟なため.UCBT移植率が低く.造血回復が遅れ.患者の感染症や早期移植関連死が増加する免疫再構成の遅れが顕著な問題点である。 小児および成人における同種造血幹細胞移植の位置付け 小児の同種造血幹細胞移植の位置付けは確立されており.同胞および非血縁者の UCBT の臨床効果は.対応する同胞および非血縁者の BMT のそれと同等である。 前者の結論は.Rochaらによる同胞のUCBTとBMTの比較研究から得られた。彼らは.HLA適合児のUCBT113例とHLA適合児のBMT2052例の臨床成績を分析したのである。 焦点は.2つの移植群における急性および慢性GVHDの発生率.移植率.生存率を比較することであった。 移植失敗の発生率はBMT群よりUCBT群で高く.GVHDの発生率はBMT群よりUCBT群で急性および慢性GVHDともに低く.3年生存率はそれぞれ64％と66％であり.統計的に有意な差は認められなかった。 小児の無輸血UCBTについては.Rochaらが無輸血UCBTと無輸血BMTを適用した小児急性白血病患者541人の多施設共同研究の結果をレトロスペクティブに分析した。 単変量解析の結果.好中球と血小板の回復はBMT患者に比べUCBT患者で遅れていること.グレードII以上の急性GVHDと慢性GVHDの発生率はBMT患者に比べUCBTとT細胞除去BMT患者で著しく低いこと.UCBT患者で早期TRMが高いことがわかった。100日後の再発率.死亡率は3群で同等だった。2年再発率.全生存率 と無病生存期間（DFS）は3群間で有意差はありませんでした。 UCBTのメリットとデメリットをさらに解明するために.Barkerらは.「UCBTのメリットとデメリットは？ は.小児の HLA 遺伝子座 0～3 の非血縁者 UCBT と HLA が完全に一致した非血縁者 BMT 患者における好中球と血小板の回復.GVHD の発生と生存に関する前向き無作為化ペア研究を適用しました。 その結果.好中球の回復はUCBT患者において遅れていたが.血小板の回復時間は両群で同程度であり.好中球の移植率はUCBT群とBMT群で有意差はなかった。 UCBT群とレシピエントのHLA差が大きいにもかかわらず.BMTと比較してGVHDの増加はなく.早期死亡率にも有意差はなく.2年生存率はそれぞれ53％と41％と有意差はない。 本研究では.UCBT群のHLA差が大きいにもかかわらず.マッチドBMTと比較して移植率.GVHD.生存率に有意差がないことから.臍帯血は小児の造血幹細胞移植において非血縁骨髄に代わる良い選択肢であることが示唆されています。 成人におけるUCBTの普及の主な理由は.臍帯血の有核細胞数が骨髄移植の1/10と少ないため.移植片失敗のリスクが高く.造血回復が遅れるため.早期臍帯血移植はリスクの高い血液腫瘍の治療に対する最後の手段としてのみ使用されています。 ヨーロッパと北米から最近発表された2つの多施設共同バルクケースレポートでは.成人の急性白血病患者を対象とした非血縁者BMTと非血縁者UCBTの臨床試験の結果が詳細に分析されています。 ヨーロッパのデータ[6]は.1998年から2002年にかけて行われた成人急性白血病非血縁者造血幹細胞移植682例の臨床転帰を.UCBT群98例.BMT群584例で比較したものである。 多変量解析では.UCBTでは急性GVHDのリスクは低いものの.好中球の回復が有意に遅れることが示された。 慢性GVHDの発生率.TRM.DFSについては.両群間に有意差はありませんでした。 したがって.本研究の著者らは.HLA適合骨髄ドナーのいない成人白血病患者にとって.UCBTは許容される治療法であることを示唆している。 北米のデータは.国際骨髄移植登録（IBMTR）で非マッチ造血幹細胞移植を受けた成人白血病患者600人の臨床転帰を比較し.欧州と同様の結論に達したものです。 臍帯血移植の成績に及ぼす臍帯血細胞数およびHLA適合度の影響 臍帯血移植の臨床応用を制限する主な要因は.その有核細胞数である。 ほとんどの研究で.特に体重の大きな小児および成人の臍帯血移植患者において.臍帯血細胞数が少ないことは.低い移植率.高いTRMおよび低い生存率と関連していることが実証されています。 例えば.Wagner et al. 2006年.欧州臍帯血移植共同体（Eurocord）は.臍帯血の細胞数は3×107/kg以上であるべきだと勧告しました[2]。 臍帯血の細胞数だけでなく.HLA適合の程度も臍帯血移植や患者の生存に大きな影響を与え.EurocordではHLA不適合が増えるほど移植関連死亡率が高くなると報告されています。 ニューヨーク血液センター（NYBC）は.HLA 6/6から3/6遺伝子座に適合する大量の臍帯血移植症例を分析し.HLA不適合の程度と移植成績の間に強い関係を見いだした[9]。 しかし.ニューヨーク血液センター（NYBC）は.HLA6/6遺伝子座適合臍帯血移植症例において.移植片の予後と輸血した有核細胞数（0.7->10 x 107/kg）の間に有意な相関はないと報告した。 著者らは.これは臍帯血の数の不足をHLA適合性が補っているためではないかと指摘している。 したがって.臍帯血スクリーニングでは.臍帯血細胞の数とHLA適合度の両方を考慮する必要があり.HLA非適合度が高いほど.必要な細胞数は多くなる。 したがって.Eurocordは.臍帯血の「満足な」単一コピーを得るために.HLAの一致が6/6.5/6.4/6の場合.それぞれ3 x 107/kg.4 x 107/kg.5 x 107/kgより大きいTNCを推奨している。 臍帯血の選択に関するこの勧告は.まだ前向き研究によって確認される必要があります。 臍帯血移植の失敗と造血再構成の遅れへの対応策 前述のように.移植に関わる細胞の数だけでなく.ドナーとレシピエントのHLA適合の程度も.移植に大きな影響を与える。 臍帯血は1-2座のHLA不適合を許容しているが.HLA高一致は臍帯血幹細胞の移植率を向上させる可能性がある。 したがって.臍帯血幹細胞の移植性を高めるためには.できるだけHLA適合性の高い臍帯血を選択し.臍帯血幹細胞の数を増やし.造血細胞の増殖・分化を促進することが最も重要であると考えられます。 有核細胞数.CD34+細胞数の多い臍帯血の選択：多くの影響因子の中で.臍帯血の有核細胞数.CD34+細胞数は移植の成功に極めて重要である。 HLAの適合度合いを考慮した上で.Wagnerらは は.HLA遺伝子座0-2非互換の臍帯血が複数ある場合.有核細胞またはCD34+細胞の数を最初に検討すべきであると示唆している。 . In vivoでの造血細胞成熟促進：造血幹細胞の数に加え.臍帯血幹細胞が「未熟」であることも着床の遅れの一因であると考えられます。 臍帯血は骨髄造血幹細胞よりも巨核球への分化に著しく時間がかかることが示されており.サイトカインIL-11の早期投与により造血再構成が促進されることが期待されています。 早期（0-7日）にG-CSFを投与すると.好中球の造血回復が著しく促進され.生存率が改善する可能性があります。 臍帯血移植1日目から遺伝子組換えヒトIL-11を適用したところ.血小板の回復が著しく促進され.血小板20 x 109/L以上までの期間が一般に報告されている40-60日から平均約25日に短縮されました。 また.造血幹細胞の分化・成熟は他の細胞によって制御されていることから.成熟血液細胞.リンパ球.抗原提示細胞.間葉系幹細胞などの臍帯血幹細胞の成熟を促進するために.非造血幹細胞や免疫細胞をin vivoまたはin vitroで適用することにより造血再構成を促進する可能性も検討されなければならない。 臍帯血幹細胞拡大：臍帯血幹細胞の試験管内拡大により輸血される造血幹細胞量を増加させれば.造血再構成までの時間を短縮できると期待されるが.今のところ有効な拡大システムは確立されていない。 おそらく.より有望なのはHox遺伝子産物で.その中でもHoxB4は最も注目すべきものである。 レトロウイルス感染によりHoxB4 mRNAを過剰発現させた造血幹細胞は.TAT-HoxB4（可溶性HoxB4タンパク質）で処理すると.精製造血幹細胞と同様に100倍以上拡大することができます。 また.試験管内でMSC絨毛細胞と共培養することで.造血幹細胞の拡大が促進されます。 臍帯血2本同時移植：臍帯血移植の細胞数を増やすために.HLAが一部一致した臍帯血2本の同時注入が第1相臨床試験で試みられている。 ミネソタ大学のBarkerら。 は.2回のUCBTを受けた高リスク群の悪性血液疾患患者23人の臨床研究結果を報告した。 患者の年齢中央値は24歳（13 C53歳）.骨髄前処理レジメンは明確.総核球数中央値は臍帯血ともに3.5 x 107/kg。評価可能患者は21名.臍帯血移植は23日.II℃IV°およびIII℃IV° aGVHD発生率はそれぞれ65%と13%.1年DFSは57%.寛解移植患者の1年DFSも57％だった。 は72％でした。 また.本研究は.二重臍帯血移植が安全であり.成人患者に対する単一コピー臍帯血細胞数の不十分な問題を克服できることを実証している。 低用量のハプロイドCD34+細胞の添加：Fernandezら[17]は.低用量のハプロイドCD34+細胞と組み合わせた臍帯血は移植速度を速め.好中球の回復が早く.感染の発生率も有意に低いことを示した。 初期にはハプロアイデンティカル細胞が主流であったが.徐々に臍帯血に置き換わり.100日以内に90％の患者を完全臍帯血キメラに変換した。4年DFSは65-82％と高率であった。 . Ibatici Aら[18]は.中央値38歳の成人の臍帯血移植を29例行い.HLA一致は18例4/6.10例5/6.1例3/6であった。 核酸細胞数の中央値は2.3 (1.4-4.2) x 107/kgであった。ほとんどの患者は.従来のCY/TBIレジメンで前処置を受けた。 14日以上生存した全患者が100％臍帯血移植を達成し.好中球と血小板の移植までの時間の中央値はそれぞれ+23日と+38日で.従来の臍帯血移植と比較して移植時間が大幅に短縮されました。 生存率の優位性は.追跡期間が短いため.まだ評価できません。 . Brunsteinら[19]は.進行性の悪性血液疾患の成人の治療として.シクロホスファミド／フルダラビン前／200cGY前処置による110件の臍帯血移植（ほとんどが二重）を行い.3年生存率45％を達成しました。 Ballenら[20]は.21の二重成人臍帯血移植にフルダラビン/マフラン/ATG前処理レジメンを適用し.100日間の移植片関連死亡率はわずか14％.1年無病生存率は67％を達成した。 これらの知見は.非クリア骨髄前処置後の臍帯血移植が.クリア骨髄前処置に適さない患者さんに対しても良好な結果をもたらすことを示唆しています。 臍帯血免疫再構成を促進する戦略 幹細胞ソースにかかわらず.ドナー由来の免疫系は造血幹細胞移植後に再構成されなければならない。 臍帯血の免疫再構築は比較的遅いため.感染症の発生率が高く.早期移植に伴う死亡率が高い。 移植後の造血再構成を促進し.好中球の回復を促して細菌や真菌の感染を減らすことに加え.UCBT後の細胞性免疫再構成を促進することも.感染を減らし患者の生存率を高めるために極めて重要です。造血幹細胞移植後の初期の免疫再構成は.主にドナーの胸腺細胞後のT細胞からで.成熟し抗原特異的かつ機能特異的な細胞である。 しかし.成熟T細胞の二次免疫は静的なものではなく.宿主の微小環境（胸腺または胸腺外サイトカインIL-2.IL-7.IL-15など）との相互作用によって制御されることがあります。造血幹細胞移植後の耐久T細胞免疫再構成は.ゼロから開発した造血幹細胞によって行われています。 の発生は.胎児T細胞と同じ発生過程をたどり.同じような時間をかけて行われます。 このT細胞の発生過程には.胸腺の微小環境が重要である。 化学療法.放射線療法.GVHD.レシピエントの年齢上昇などは.胸腺微小環境を損傷し.造血幹細胞移植後の免疫再構築に影響を与える可能性があります。 UCBTによる免疫再構成に伴う造血幹細胞数の著しい減少や質的未熟さにより.免疫再構成が遅延または減退する。 臍帯血中の胸腺後Tリンパ球はほとんどナイーブTであり.ナイーブT細胞は活性化が困難なため.UCBT後のT細胞による特異的抗原に対する応答は.成人の移植片のメモリーT細胞による応答より弱くなります。 UCBTのこうした免疫再構成の特徴は.HLA不適合に対する耐性が高いということだけでなく.UCBTのレシピエントは病原体に対する反応能力が低下し.感染の発生率が高まり.感染による死亡のリスクが高くなることを意味している。 しかし.これは移植片対白血病（GVL）効果が低下していることを意味するものではなく.逆に.UCBT後の白血病の再発率が低いのは.臍帯血細胞を介したGVL効果が強いことと関係があるのかもしれない。 近年.臍帯血移植後の免疫再構成を促進するための戦略が基礎研究や臨床で提案されており.1）造血幹細胞やリンパ系前駆細胞（CLP）の数を増やすことによって胸腺前T細胞の発達を促進する.などの方策がとられています。 マウスに致死量の放射線を照射した後.CLPと造血幹細胞を複合的に移植すると.造血幹細胞単独に比べCMV感染率が著しく低下し.少量のCLPは大量の胸腺細胞を移植するのに比べマウスのCMVに対する抵抗力を著しく高めることがわかった。 この手法の難しさは.十分なCLPを得ることであり.その解決策として.Notch経路を活性化し.造血幹細胞がより多く拡大し.CLPを生産できるようにすることが考えられる。 2）胸腺機能の改善とIL-7などの胸腺分泌サイトカインの補充。 3）上皮特異的受容体に結合する間葉系細胞由来の線維芽細胞成長因子ファミリーの一員である胸腺保護剤ケラチノサイト成長因子（KGF）の適用。 実験モデルや臨床試験でKGFを投与すると.使用後のプレコンディショニング毒性が軽減され.胸腺細胞産生が増加し.リンパ球の回復が早まり.GVHDの発生が減少しました4）胸腺微小環境損傷を軽減するプレコンディショニング毒性デューク大学が.クリアーしていないUCBTとクリアーしたUCBTの免疫回復を比較して.骨髄および溶解系列でより速く安定した回復が確認されたことです。 5) グラフトにおけるTリンパ球の損失の最小化：グラフト中のT細胞には移植促進効果があり.造血幹細胞が分化して胸腺前T細胞を形成する能力を促進し.胸腺微小環境に応答して.T細胞の増殖と発生に必要な末梢および胸腺環境をよりよく保護します。 免疫担当のT細胞 臍帯血中のT細胞の大部分はナイーブT細胞であるが.移植の初期には免疫再構成に重要な役割を果たすこともわかっている。 したがって.移植片におけるT細胞の損失を減らすことは.UCBT後の造血と免疫再構成を促進するために非常に重要である。 したがって.抗胸腺細胞グロブリンによる前処置は.一方では臍帯血幹細胞の移植を容易にするが.臍帯血からT細胞を除去することは免疫再構成に悪影響を与え.免疫回復を数ヶ月間延長する可能性がある[26]。 造血幹細胞移植の臨床的選択肢 ここ10年ほどのUCBTの発展により.この治療法が無輸血BMTの有効な代替手段となったことが十分に示され.造血幹細胞移植の分野における大きな進歩の一つとして応用の可能性を示しています。 小児および成人の同種造血幹細胞移植におけるUCBTの位置づけは.多数の症例の解析により確立されています。 また.臍帯血の二重移植は臨床転帰を大幅に改善できるため.臍帯血移植の適応を緩和することも可能です。 そこでSanz MAは.血縁関係のないドナーの探索が長引いたことによる患者さんの治療の遅れを補うため.適切なドナーがいない患者さんは.臍帯血バンクと骨髄バンクの両方に相談して適時にドナーを見つけることを推奨しています。 近年.国内の造血幹細胞データベースの容量拡大やHLA不一致の造血幹細胞間移植の成熟化により.より適切なドナーを見つけることができる患者さんが増えてきましたが.UCBTの適用余地はまだあります。 臍帯血はアクセスが容易で入手しやすいという独自の利点があるため.病状が不安定で緊急に移植を必要とする患者さんには最適な選択肢となります。 今後は.臍帯血の迅速かつ耐久性のある移植を可能にする治療戦略の改善や.UCBTの免疫再構成を促進する方策や移植関連死亡率の低減に関する研究に重点を置くことで.UCBTの臨床成績を改善できる余地が大きいと思われます。 今後5～10年の間に.UCBTの臨床利用がより広まると考えられています。