近年.腫瘍細胞の分子メカニズムの研究が新たに進み.多くの新しい抗腫瘍薬が発見・合成され.腫瘍治療に多くの新しい可能性をもたらしています。 これらの薬剤は.特定の分子部位に選択的に作用することで腫瘍細胞の生存を阻害し.腫瘍患者の回復を可能にする。 本稿では.読者の皆様のために.この分野の最新動向に関する文献をレビューするにとどめます。
I. 基本的な概要
腫瘍の予後を改善し.腫瘍を治癒する新しい手段を見つけるためのたゆまぬ努力にもかかわらず.ヒトで最も一般的で致命的な4つの上皮性腫瘍—–.進行性肺がん.腸がん.前立腺がん.乳がんの予後は.今日まで暗いままです。 新しい研究により.癌細胞の侵入と転移の結果.生体の多数の正常に制御された遺伝子が損傷する過程は.本質的には.生体に対する既知の発癌作用によって引き起こされる慢性疾患過程であることが判明した。 発がんやがん発生の自然な状態は.その生物学的プロセスをブロックすることによって.このような疾患を制御できることを示唆している。 大きな可能性を秘めた.このような疾患を制御する新しい経路の1つが.腫瘍化学ブロック化です。 化学的遮断は.薬物または天然因子によって.癌のプロセスを誘発するDNA損傷—を遮断するか.または既にプロセスを経た悪性前駆細胞の生物学的効果を逆転させることによって.攻撃的な癌の発生を阻害することができます。
発癌のメカニズムに関する最近の研究により.実験動物モデルにおいて.実験条件下で特定の分子作用部位を選択的に活性化することにより.腫瘍の成長を抑制できる特定の新規抗癌剤が合成されている。 このような特定の分子作用部位は.現在.レチノイン酸受容体.環状水素化酵素.エストロゲン受容体などの研究が行われている。 発がん作用に関する実験的・疫学的研究から.がんの90％以上が環境要因に関係していることが明らかになっており.化学物質遮断剤の効果を特定・標準化する上で大きな意味を持つ。
前がん細胞の変遷としては.以下の4つが考えられます。 アポトーシスの増加.(2). 細胞の成熟と分化の増加.(3). 細胞増殖の減少.(4). 血管の増殖の減少。 変異原性は.細胞を損傷し.正常な制御を乱し.アポトーシスや正常細胞の成熟不足を招き.腫瘍細胞の過剰増殖を可能にする。 したがって.ケモブロッキング研究のもう一つの意義は.これらの障害をブロックしたり.変異原生を阻害することができる特定の因子を探すことである。
II. レチノイン酸受容体の分子部位
レチノイン酸受容体は.特定のDNA応答要素とのホモ二量体またはヘテロ二量体の対応作用によって.標的遺伝子の発現を調節する。 このようなレチノイン酸の核酸受容体は.新しい化学ブロック剤の重要な分子標的部位である。 レチノイン酸受容体には.レチノイン酸受容体α.β.γ（RAR-α.RAR-β.RAR-γ）およびレチノイン酸X受容体α.β.γ（RXR-α.RXR-β.RXR-γ）の6つが知られており.これらは特定の応答要素を有する特定の遺伝子を調節する変換因子である。 現在合成されている新しいレチノイン酸薬は.これらの受容体に対する特異的なリガンドであり.レチノイン酸は消化管や気管支上皮などの特定の穴あき器官の分化に必要であると考えられている。RAR-βの欠損は多くの肺がんや口腔上皮や気管支の多くの前がん病巣の特徴である。 13-シスレチノイン酸を投与すると.RAR-βの発現が回復し.前癌病変の進行が逆転する。 分子部位が関与するRXRに関する最近の研究では.RAR.甲状腺受容体.ビタミンD受容体.そして孤児受容体（オーファン）などの他の多くの核酸受容体グループと同様に.未同定のままヘテロ二量体を形成する3つのRXRに対する選択的リガンドの開発に焦点が当てられている。
新しいレチノイン酸類似体は.特定のレチノイン酸受容体を標的とすることができます。例えば.9-cisレチノイン酸はRARとRXRの両方に付着することができます。LDG-1069はRXRに.LDG-1550はRARs受容体に特異的に付着します。 さらに.N-4ヒドロキシフェニルビンクリスチン（4-HPR）はアポトーシスを誘発する可能性があり.またRAR-βの発現をアップレギュレートします。
III. シクロオキシゲナーゼの分子部位
これまで多くの化学的遮断剤が開発されてきたが.近年の発がん分子生物学の進歩により.より幅広いメカニズムに基づいた新しい優れた薬剤を開発することが可能となった。 化学的な作用部位でのブロッカーという点では.最もエキサイティングな発見は.大腸発がんの早期かつ中心的なマーカーであるアラキドン酸からのプロスタグランジン生成の主要酵素.シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）の過剰発現で.こうした薬剤開発の重要な標的部位となります。
COX-2の活性化が腫瘍形成を促進するメカニズムはまだ不明ですが.そのアポトーシス抑制作用は明らかであります。
臨床的には.消化器系の副作用がなく.COX-2を選択的に阻害する薬剤を開発することが次のステップとなる。 スリンダックは.結腸の腺癌の形成を抑制する目的で臨床的に使用されています。 しかし.これらの非選択的阻害剤は.汎用の化学ブロック剤として広く使用されることはない。 近年.ポリープ形成を抑制するMF-tricyclicのような安全で選択的なCOX-2酵素阻害剤が合成され.大腸癌の化学的遮断に関するヒトの研究に新たな進展があった。 選択的COX-2阻害剤を用いた臨床研究は.ヒトの癌を効果的に制御するための化学的遮断剤の応用において.重要な実用プロセスとなるであろう。
IV. 乳がんおよび前立腺がんの分子座位
エストロゲンは乳房の発がん促進因子として長い間認識されてきたが.その受容体拮抗作用は乳がんの予防と治療において実験的にも臨床的にも非常に重要であり.骨.脳および心血管組織における有益な拮抗作用を失わずに乳房エストロゲン量を抑制する方法に関する研究が必要である。 そのためには.選択的エストロゲン受容体モデルの開発が必要であり.この目的の中心は.乳房.子宮.卵巣などのエストロゲンが効果を発揮し.がん病変を促進する組織において.エストロゲン拮抗剤として働くことを目指す新薬の開発である。
タモキシフェンは.強力なエストロゲン受容体拮抗薬であり.分子.細胞および動物レベルで原発性乳がんを阻止することが示されています。 Women’s Health Studyが主催する第3相ランダム化試験は.1992年に開始され.14,000人の女性を対象に終了しています。 結果は1999年の後半に発表される予定です。
タモキシフェンは.動物や女性において乳がん発生を抑制する効果があることが示されていますが.子宮では効果がなく.子宮内膜がんの可能性が高くなる可能性があります。 したがって.新しい選択的エストロゲン受容体モデル（SERM）.アーム例えばRaloxifenに似た薬剤を提供することは.子宮病変の増加のリスクを伴わずに乳がんに対する化学ブロック効果を期待できる.最も魅力的なことである。 動物実験では.Raloxifenは乳がんのブロック効果は高いが.子宮上皮の増殖は促進しないことがわかった。 実際.ラロキシフェンはエストロゲン製剤として.骨粗鬆症対策や更年期女性の骨の安定性維持のために臨床的に使用されてきました。 しかし.現在までのところ.ラロキシフェンが乳がんの阻止に臨床的に有用な役割を果たすことを示す情報は十分ではありません。
前立腺がんでは.がん検診の方法の改善により.初期病変の発見が向上しています。 また.手術を受ける必要のないリスクのある人の増加により.前立腺がんの化学的遮断がより緊急に必要とされています。 前立腺がんはアンドロゲンから発生するため.アンドロゲン受容体は化学ブロック剤の研究の分子標的となっています。 アンドロゲン受容体との親和性が高い.テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換に関わる重要な酵素である5αリダクターゼなど.多くの新しいアンドロゲン除去剤が臨床研究中.あるいは検討されている。 しかし.前立腺がんに対する化学的阻害作用については.まだ十分に研究された動物モデルがないため.前立腺腫瘍に対する阻害作用の検証はまだ困難である。
また.前立腺がんの化学的遮断の研究では.アンドロゲン受容体モデルに対して.レチノイドやエストロゲンアナログを用いた研究が別のルートとしてあります。 最近.プロスカー研究機構が行った大規模な第III相ランダム化試験は.2万人を調整して終了しており.今後5年以内に結果が出ると予想されています。
V. 分子バイオマーカーと中間エンドポイント
発癌については.バイオマーカーと中間エンドポイントが発癌の強力な予測因子となる。 バイオマーカーは.すでに病んでいる体内組織の「目印」として使うことができます。 例えば.多くの上皮組織において.その組織が癌化しやすいことを示す初期のバイオマーカーは.細胞分化のDNA異数性の増加である。 その他の生物学的マーカーとしては.ヘテロ接合体欠失.P53変異.上皮成長因子受容体（EGFP）の発現増加.ゲノム不安定性などの遺伝的および実験的な発生学的バリアントがあります。
バイオマーカーと中間エンドポイントは.化学療法を阻害するために重要です。 危険因子の増加の予測因子として.どのような人ががんを発症しやすいかを判断するのに役立ち.何をもって高リスクグループとみなすかを示唆します。
また.バイオマーカーや中間エンドポイントは.比較的短時間で化学ブロックの効果を早期に判別することができます。 もし.バイオマーカーや中間評価項目が特定の種類のがんに対する効果的な予測因子として使用できるのであれば.より効果的で費用対効果の高い化学ブロック剤の設計を促進するための科学研究の有効かつ実用的なツールとなることは間違いないでしょう。
結論として.発がんの分子生物学的.細胞生物学的研究が進むにつれて.効果的な新しい化学阻害剤の合成と臨床医療への応用のための特定の標的部位の特定に役立つと思われます。
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