ピペラシリン／パボキシニブ

[otw_shortcode_tabslayout tabs=”10″ tab_1_title=”Indications” tab_1_content=”This product indicated for hormone receptor (HR) positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative locally advanced or not found, please” [本剤の適応症は.ホルモン受容体が陽性の.ヒト上皮成長因子受容体が陰性の.局所進行性の.または転移性の癌です。 閉経後女性患者における初回内分泌療法として.アロマターゼ阻害剤と併用すること。” と述べています。tab_2_title=”用法・用量” tab_2_content=”本製品による治療は.抗がん剤の使用経験が豊富な医師が開始し.指導することが必要です。ピペラシリンとして1日1回125 mgを21日間投与し.その後7日間休薬する（3/1投与法）28日間投与サイクルが推奨されている。 臨床的有用性がなくなるか.許容できない毒性が発現しない限り.治療を継続する必要があります。レトロゾールと併用する場合.レトロゾールとして1日1回2.5mgを28日間の全治療サイクルに渡って経口投与することが推奨されています。 詳しくはレトロゾールの承認済み説明書をご覧ください。投与方法 経口投与。 ピペラシリンへの曝露を一定にするため.食事とともに服用することが望ましい（【薬物動態】の項参照）。 ピペルシリンはグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースと一緒に服用してはいけません（[薬物相互作用]を参照）。ピペルシリンカプセルは丸ごと飲み込んでください（飲み込む前にカプセルを噛んだり.押しつぶしたり.開封したりしないでください）。 カプセルの破損やひび割れなど.不完全なものは服用しないでください。患者さんには.毎日ほぼ同じ時間に薬を服用するように勧めてください。 患者が嘔吐したり.飲み忘れたりした場合は.その日のうちに服用を取りやめること。 次の服用は通常通り行ってください。投与量の調節 個々の安全性および忍容性に応じて.ピペラシリンの投与量を調節することが推奨される。副作用によっては.一時的な投与の中断・遅延や減量.あるいは永久的な投与中止が必要となる場合がありますので.表1.表2.表3のレジメンを参考に投与量を調整してください（「使用上の注意」及び「副作用」の項をご参照ください）。治療開始後6サイクル以内に最大重症度のグレード1または2の好中球減少が発生した患者については.その後のサイクルにおいて.各サイクルの開始前および臨床的に適切な場合には.3カ月ごとに全血球数を測定する必要があります。絶対好中球数（ANC）が1,000/mm3以上.血小板数が50,000/mm3以上の場合にピペラシリンの投与を受けることが推奨される。表2 ピペラシリンの用量調節と管理-血液毒性 特別な集団 高齢者 65歳以上の患者ではピペラシリンの用量調節は必要ない（【薬物動態】を参照）。小児集団 小児および18歳以下の思春期患者におけるピペラシリンの安全性および有効性は確立していない。 データはありません。肝機能障害 軽度または中等度の肝機能障害（Child-PughクラスAおよびB）のある患者において.ピペラシリンの用量調節は必要ありません。 重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対する推奨用量は.3/1投与法で1日1回75mgである（［注意］および［薬品］を参照）。軽度.中等度または重度の腎障害（クレアチニンクリアランス［CrCl］≧15mL/min）のある患者において.ピペラシリンの用量調節は必要ない。 血液透析を必要とする患者のデータは.この集団に対する用量調整の推奨を示すには不十分である（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照）。CYP3A強力阻害剤との併用時の用量調整 CYP3A強力阻害剤との併用は避け.CYP3A阻害作用のない又は小さい他の併用薬への置換を検討すること。 強力なCYP3A阻害剤との併用が必要な場合は.ピペラシリンの用量を1日1回75mgに減量してください。 強力な阻害剤を中止した場合は.ピペラシリンを強力なCYP3A阻害剤の投与開始前（阻害剤の半減期3～5時間後）の用量まで増量する［［薬物相互作用］及び［薬物動態］を参照］」 tab_3_title=”Adverse Reactions” tab_3_content=”This instructions described that observed effects in clinical trials that was judged to be a rapid of the CYP3A inhibitor.” msgstr “本説明書は.治験で認められた副作用のうち特に重要と思われたものを記載する。 ピペラシリンによって引き起こされる可能性のある副作用とそのおおよその発生率。 ある臨床試験で観察された副作用の発生率は.他の臨床試験で観察された副作用の発生率と直接比較することはできませんし.それぞれの臨床試験の条件が異なるため.臨床現場での実際の発生率を反映していない可能性があります。HR陽性.HER2陰性の進行・転移性乳癌を対象とした無作為化試験において.ピペラシリンと内分泌療法（レトロゾールとの併用527例.フルベストラントとの併用345例）を併用した872例のデータセットから.ピペラシリンの総合安全性プロファイルを評価しました［PALOMA-1試験（A5481003試験）.試験］。PALOMA-2（A5481008）.PALOMA-3試験（A5481023）］。臨床試験においてpiperacillinの投与を受けた患者から報告された最も一般的な（20％以上）副作用は.好中球減少.感染.白血球減少.疲労.吐き気.口内炎.貧血.脱毛および下痢でした。 ピペラシリンの主なグレード≧3の副作用は.好中球減少.白血球減少.貧血.疲労.感染症で.2％以上が認められました。PALOMA-2試験において.Piperacillin（125 mg/日）とLetrozole（2.5 mg/日）の併用投与における安全性が.Letrozole投与と併用したプラセボと比較検討されました。 治療期間の中央値は.PiperacillinとLetrozoleの併用療法が19.8カ月であったのに対し.PlaceboとLetrozoleの併用療法は13.8カ月であった。 ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた患者の36％にグレードを問わず副作用による減量が発生し.ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた43/444例（9.7%）及びプラセボとレトロゾールの併用療法を受けた13/222例（5.9%）が副作用に伴う永久中止を経験しています。 ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた患者において.永久投与中止に至った有害事象は.好中球減少症（1.1%）およびアラニントランスアミナーゼ上昇（0.7%）であった。表4は.3つの無作為化試験（PALOMA-1試験（A5481003）.PALOMA-2試験（A5481008）.PALOMA-3試験（A5481023））のデータを統合した副作用の結果である。 複合データセットにおけるpiperacillinの投与期間の中央値は12.7カ月であった。表5は.3つの無作為化試験の統合データセットにおける臨床検査値の異常の報告である。副作用は.体系的な臓器分類と発生頻度により記載されています。 頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.たまにしかない（≧1/1000～<1/100）と定義された。表4．3つの無作為化試験のデータセットに基づく副作用（N=872） PALOMA-2とPALOMA-3の2つの試験は，アジア出身の患者200人を対象としたものであった。 グレード3または4の好中球減少症および白血球減少症の発現頻度は.アジア人患者において非アジア人患者より高く.その結果.投与中断.投与量の減少および投与周期の遅延もアジア人患者において非アジア人患者よりわずかに多く報告されましたが.全体としての安全性はプロトコルで定められた用量調節によりコントロールされており.アジア人患者の治療期間の中央値は非アジア人患者とほぼ同じでした。 ピペラシリンの用量曝露.安全性および有効性に関する利用可能なデータの累積分析に基づき.アジア人患者には1日1回125 mgの開始用量が適切であると考えられる。 ピペラシリンの投与量は.個々の患者の安全性及び忍容性に応じて調節し.説明書に忠実に従うものとする。全体として.3つの無作為化試験において.併用療法にかかわらずピペラシリンを投与された703例（80.6％）の患者がいずれかのグレードの好中球減少症を報告し.482例（55.3％）と88例（10.1％）がそれぞれグレード3および4の好中球減少症を報告しています（表4参照）。3つの無作為化臨床試験において.グレードを問わず初めて好中球減少が発生した期間の中央値は15日（12～700日）.グレード3以上の好中球減少の期間の中央値は7日でした。フルベストラントと併用したピペラシリン投与患者の0.9％.レトロゾールと併用したピペラシリン投与患者の2.1％に発熱性好中球減少症が報告されています。臨床試験全体では.ピペラシリンを投与された患者さんの約2％に発熱性好中球減少症が報告されています。” tab_4_title=”禁忌” tab_4_content=”有効成分又は本項［成分］に記載の賦形剤に対して過敏な場合には禁忌とする。セントジョーンズワートを含む製品の使用は禁止されています（【代用薬との相互作用】参照）。” tab_5_title=”Special Populations” tab_5_content=”Use in Populations Pregnant/Lactating Elderly Children ” tab_6_title=”Precautions” tab_6_content=”Pre/Perimenopausal Women アロマターゼ阻害剤の作用機序から.ピペラシリンと併用する閉経前の女性はアロマターゼ阻害剤と一緒に投与することをお勧め します。 ピペラシリンとアロマターゼ阻害剤の併用は.卵巣摘出または黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）作動薬による卵巣機能抑制のいずれかを行う必要があります。 ピペラシリンとフルベストラントの併用は.閉経前/閉経後の女性を対象とした試験において.LHRHアゴニストとの併用でのみ使用されています。重症内臓疾患（転移） 重症内臓疾患（転移）患者におけるピペラシリンの有効性及び安全性は検討されていない（【臨床試験】の項参照）。血液毒性 臨床試験において最も多く報告された副作用は好中球減少症であり.臨床試験においてピペラシリン投与患者の約2％に発熱性好中球減少症が報告され.好中球減少性敗血症による死亡が1例報告されています。 全血球数は.piperacillin療法開始前.各サイクルの開始時.最初の2サイクルの15日目.および臨床的適応の開始時にモニターする必要があります。 グレード3または4の好中球減少を示す患者には.投与の中断.投与量の減量または治療サイクルの開始の遅延.および綿密なモニタリングが推奨されます。 (用法・用量］及び［有害事象］を参照）。 医師は.発熱があった場合はすぐに報告するよう患者に助言する必要があります。感染症 ピペラシリンには骨髄抑制作用があるため.感染症にかかりやすくなる可能性があります。いくつかの無作為化試験で.ピペラシリン投与群の感染率がそれぞれの対照群より高いことが報告されています。 グレード3及び4の感染症は.ピペラシリンのいずれかの組み合わせで治療した患者の4.5％及び0.7％にそれぞれ発生した（【副作用】を参照）。患者は感染の徴候や症状を観察し.適切な治療を受ける必要があります（[用法・用量]の項参照）。発熱.悪寒.めまい.息切れ.脱力感.出血やあざの増加傾向などの骨髄抑制や感染症の兆候や症状がある場合は.直ちに報告すること。肝機能障害 ピペラシリンは.中等度または重度の肝機能障害のある患者には注意して使用し.毒性の兆候を注意深く監視する必要があります（［用法・用量］および［ファルコシンテス］を参照）。腎障害 ピペリシルは.中等度又は重度の腎障害のある患者には注意して使用し.毒性の徴候がないか注意深く観察すること（［用法］及び［薬物動態］の項参照）。CYP3A4 阻害剤または誘導剤との併用療法 強力な CYP3A4 阻害剤は毒性を高めることがある（［薬物相互作用］を参照）。 ピペラシリン投与中は.強力なCYP3A阻害剤との併用は避けてください。 併用は.潜在的な利益とリスクを慎重に評価した上で検討する必要があります。 強力なCYP3A阻害剤との併用が避けられない場合は.ピペラシリンの用量を1日1回75mgに減量すること。 強力な阻害剤を中止する場合.ピペラシリンの投与量（阻害剤の半減期3～5時間後）を強力なCYP3A阻害剤の投与開始前の量まで増やす必要がある（［薬物相互作用］の項参照）。CYP3A誘導剤との併用は.ピペラシリンの曝露量が減少するため.効果が得られないおそれがあります。 したがって.ピペラシリンと強力なCYP3A4誘導剤との併用は避けるべきである。 ピペラシリンが中程度の強さのCYP3A誘導剤と併用される場合.用量調節の必要はない（［薬物相互作用］の項参照）。妊娠可能な女性またはその配偶者 妊娠可能な女性またはその配偶者である男性は.ピペラシリンによる治療中は.効果の高い避妊方法を使用しなければならない（［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照］）。乳糖 ピペリジルには乳糖が含まれています。 ピペセプトは.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収障害などの稀な遺伝子疾患を有する患者には投与しないでください。運転および操作能力への影響 ピペラシルは.運転および操作能力への影響はほとんどない。 ただし.ピペラシリンは疲労を引き起こす可能性があるので.患者さんは運転や機械の操作に注意する必要があります。” tab_7_title=”相互作用” tab_7_content=”Piperacillin は主に CYP3A とスルホトランスフェラーゼ（SULT）酵素 SULT2A1 によって代謝されます。 in vivoでは.ピペラシリンは弱い時間依存性のCYP3A阻害剤である。ピペラシリンの薬物動態に及ぼす他の薬剤の影響 CYP3A阻害剤の影響 イトラコナゾール200mgとピペラシリン125mgの単回同時投与は.ピペラシリン125mg単回投与に比べ.全身曝露量（AUCinf）及びピーク濃度（Cmax）がそれぞれ約87％及び34％増加した。強力なCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン.インジナビル.イトラコナゾール.ケトコナゾール.ロピナビル／リトナビル.ネファゾドン.ネルフィナビル.ポサコナゾール.サキナビル.テラプレビル.テリスロマイシン.ボリコナゾールおよびグレープフルーツまたはグレープフルーツジュース）との併用は避けるべきです（［用法］および［注意］をご参照ください）。軽度および中等度のCYP3A阻害剤と併用する場合.用量調節の必要はない。CYP3A誘導剤の影響 リファンピシン600mgの複数回投与とピペラシリン125mgの単回投与との併用により.ピペラシリンのAUCinf及びCmaxはピペラシリン125mg単回投与に比べそれぞれ約85％及び70％減少した。カルバマゼピン.エンザルタミド.フェニトイン.リファンピシン及びセント・ジョーンズ・ワート等.強力なCYP3A誘導剤との併用は避けるべきである（「禁忌」及び「注意」の項を参照）。中等度作用型CYP3A誘導剤であるモダフィニル400mgの1日複数回投与とピペラシリン125mgの単回投与との併用は.ピペラシリン125mg単回投与と比較して.ピペラシリンのAUCinfおよびCmaxをそれぞれ約32％および11％低下させた。 中等度の強さのCYP3A誘導剤と併用する場合.用量調節の必要はない（［使用上の注意］を参照）。制酸剤の影響 食後（中食摂取）にプロトンポンプ阻害剤（PPI）ラベプラゾールを複数回.ピペラシリン125mgを単回投与した場合.ピペラシリン単回投与に比べ.Cmaxは41％低下したが.AUCinfへの影響は限定的であった（13％低下）。プロトンポンプ阻害薬（PPI）ラベプラゾールの複数回投与とピペラシリン125 mgの空腹時単回投与との併用により，ピペラシリンのAUCinfおよびCmaxはそれぞれ62％および80％低下した。 したがって.ピペラシリンは食事と一緒に.できれば食事と一緒に服用する必要があります（［用法］および［薬物動態］を参照）。H2受容体拮抗薬及び局所制酸薬はPPIよりも胃内pHへの影響が少ないことから.ピペラシリンを食事と一緒に摂取する場合.H2受容体拮抗薬及び局所制酸薬によるピペラシリン曝露への臨床的関連性はないと予想される。ピペラシリンの他の薬剤の薬物動態への影響 ピペラシリンは.1日125mgを定常状態になるまで投与した場合.弱い時間依存性のCYP3A阻害剤である。 ミダゾラムのAUCinfおよびCmax値は.ミダゾラム単独投与に比べ.ピペラシリン複数回投与時にそれぞれ61%および37%増加した。指数狭窄症の治療に感受性が高いCYP3A4基質（アルフェンタニル.シクロスポリン.ジヒドロエルゴタミン.エルゴタミン.エベロリムス.フェンタニル.ピモジド.キニジン.シロリムス及びタクロリムス等）はピペラシリンと併用すると曝露量が増加するので減量を要する場合があります。ピペラシリンとレトロゾールの薬物相互作用 乳がん患者を対象とした臨床試験の薬物相互作用（DDI）評価項目のデータでは.ピペラシリンとレトロゾールの併用による薬物相互作用は認められませんでした。タモキシフェンのピペラシリン曝露量への影響 健康な男性を対象としたDDI試験のデータでは.ピペラシリン単回投与にタモキシフェンを複数回投与した場合.ピペラシリン単独投与と同等の曝露量となることが示された。ピペラシリンとフルベストラントの薬物相互作用 乳がん患者を対象とした臨床試験のデータでは.ピペラシリンとフルベストラントを併用した場合.両剤間に臨床的に関連する薬物相互作用は認められませんでした。ピペラシリンと経口避妊薬の薬物相互作用 ピペラシリンと経口避妊薬のDDIは検討されていない（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項を参照）。In vitro試験における輸送タンパク質に関するデータから.ピペラシリンは腸内のP-糖タンパク質（P-gp）および乳癌耐性タンパク質（BCRP）を介した輸送を阻害することが予想されます。 したがって.ピペラシリンとP-gp（ジゴキシン.ダビガトラン.コルヒチンなど）またはBCRP（プラバスタチン.レスルバスタチン.ロラゼパムなど）基質の併用は.その治療効果および副作用を増大させる可能性があります。in vitro試験のデータから.ピペラシリンは有機カチオントランスポーター蛋白質OCT1の取り込みを阻害するため.このトランスポーター蛋白質の基質類似体（例えばメトホルミン）への曝露を増加させる。”とされています。tab_8_title=”薬物動態” tab_8_content=”ピペラシリンの薬物動態プロファイルを固形癌患者（進行乳癌を含む）および健康ボランティアで検討しました。吸収 ピペラシリンは一般に経口投与後6～12時間でピーク濃度（Cmax）に達する。 125 mgを経口投与したときのpiperacillinの平均絶対バイオアベイラビリティは46％であった。 25-225mgの用量範囲では.通常.曲線下面積（AUC）およびCmaxは用量に比例して増加する。 毎日繰り返し投与することで8日以内に定常状態に到達する。 蓄積は.ピペラシリンの1日1回反復投与で蓄積比中央値2.4（範囲：1.5～4.2）で起こり得ます。食品への影響 ピペラシリンの吸収・曝露は.空腹時の約13％と極めて低い。 このごく一部の集団では，摂食によってpiperacillinの曝露量が増加したが，それ以外の集団では，摂食がpiperacillinの曝露量に臨床的に関連する影響は認められなかった。 夜間空腹時と比較して，ピペラシリン投与1時間前および2時間後に，高脂肪食でAUCinfおよびCmaxがそれぞれ21％および38％，低脂肪食で12％および27％，中脂肪食で13％および24％増加した． また.食事によりピペラシリン曝露量の個人間および個人内の差が有意に減少した。 これらの結果から.ピペラシリンは食事とともに服用することが望ましいと考えられる（【用法・用量】参照）。分布 In vitroでは.ピペラシリンはヒト血漿タンパク質と濃度依存なく85％結合する。 生体内では，ヒト血漿中のピペラシリンの平均遊離分画（fu）は，肝機能の低下とともに漸増する。 In vivoでは，ヒト血漿中のピペラシリンの平均fuは，腎機能の低下に伴う有意な傾向は認められなかった。 In vitroでは.ヒト肝細胞は主に受動拡散によってpiperacillinを取り込む。 PiperacillinはOATP1B1およびOATP1B3の基質ではありません。生体内移行性 In vitroおよびin vivoの試験で.ピペラシリンは肝細胞で広範に代謝されることが示されている。 14C］標識ピペラシリン125 mgをヒトに単回経口投与した場合，ピペラシリンの主代謝経路はスルホン化および酸化であり，微代謝経路はグルコシル化およびアシル化であることがわかった。 血液中に検出された主な薬物は.プロトタイプのピペラシリンであった。大部分は代謝物として排泄される。 糞便中の薬物関連成分は，主にピペラシリンのスルファミン酸抱合体であり，投与量の25.8％を占めた。 ヒト肝細胞，肝サイトゾル，ヒト肝S9画分および組換え硫酸転移酵素（SULT）酵素を用いたin vitro試験により，ピペラシリンの代謝に主に関与する酵素はCYP3AおよびSULT2A1であると考えられた。 排泄 進行乳癌患者において，ピペラシリンの幾何平均見かけの経口クリアランス（CL/F）は63 L/h，平均血中排泄半減期は28.8時間だった6例。 健康な男性に[14C] piperacillinを単回経口投与した場合.15日以内に総放射線量の92％（中央値）が回収され.糞便（74％）が主排泄経路.17％が尿中に回収された。 糞および尿中に排泄されたプロトタイプのピペラシリンの回収率は，投与量のそれぞれ2％および7％であった。in vitro試験において.ピペラシリンは臨床的に適切な濃度ではCYP1A2.2A6.2B6.2C8.2C9.2C19および2D6の阻害剤ではなく.またCYP1A2.2B6.2C8および3A4の誘導剤でもないことが示された。In vitroの評価では.ピペラシリンは臨床的に適切な濃度で.有機アニオントランスポーター（OAT）1.OAT3.有機カチオントランスポーター（OCT）2.有機アニオン輸送ポリペプチド（OCTP）.有機アニオントランスポーター（OCTP）および有機カチオントランスポーター（OCTP）にプラスの効果を持つことが示されています。OAT1, OAT3, Organic Cation Transporter (OCT)2, Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 及び Bile Salt Export Pump (BSEP) の活性は弱く抑制された。特定集団 年齢.性別.体重 がん患者183名（男性50名.女性133名.年齢範囲：22～89歳.体重範囲：38～123kg）を含む集団薬物動態解析に基づき.性別はピペラシリン曝露量に影響を与えず.年齢と体重はピペラシリン曝露量に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。ピペラシリンの薬物動態は.18歳以下の小児集団では評価されていない。肝機能の程度が異なる被験者を対象に薬物動態試験を実施した結果，肝機能が正常な被験者と比較して，軽度の肝障害（Child-PughクラスA）の被験者では遊離型ピペラシリンの曝露量（遊離型AUCinf）は17％低く，中等度（Child-PughクラスB）と高度（Child-PughクラスC）の被験者ではそれぞれ34％高いことが示された。 軽症，中等症および重症の肝障害を有する被験者では，遊離ピペラシリンのピーク濃度（Cmax）がそれぞれ7％，38％および72％増加した。 また.軽度肝障害（NCI分類；総ビリルビン≦ULNかつAST>ULN.または総ビリルビン>1.0-1.5×ULNかつASTのいずれかのレベル）患者40人を含む進行癌患者183人の集団薬物動態解析から.軽度肝障害はピペラシリンの薬物動態に影響を及ぼさないことが確認されています。腎機能の程度が異なる被験者を対象とした薬物動態試験のデータでは.腎機能が正常な被験者（CrCl≧90mL/min）と比較して.軽度（60mL/min ≤ CrCl <90mL/min） .中度（30mL/min ≤ CrCl <60mL/min ）及び高度（CrCl <30mL/min ）の腎障害はピペラシリンの薬物動態に影響を与えないことが確認されています。 腎障害のある患者（30 mL/min）では，ピペラシリンに対する総曝露量（AUCinf）がそれぞれ39％，42％および31％増加し，ピペラシリンに対するピーク曝露量（Cmax）がそれぞれ17％，12％および15％増加した． また.軽度腎機能障害73名.中等度腎機能障害29名を含む進行性がん患者183名を対象とした母集団薬物動態解析によると.軽度および中等度腎機能障害がpiperacillinの薬物動態に及ぼす影響は認められませんでした。 血液透析を必要とする患者におけるピペラシリンの薬物動態は検討されていない。アジア人 健康な日本人ボランティアを対象とした薬物動態試験が実施され.日本人では非アジア人と比較して単回経口投与後のピペラシリンのAUCinfおよびCmaxが30％および35％高くなった。 しかし.追跡調査で複数回投与された日本人やアジア人の乳がん患者さんでは.このような結果は見られませんでした。 アジア人と非アジア人の集団に基づく累積的な薬物動態.安全性および有効性データの分析では.アジア人の民族性に基づく用量調節は必要ありません。中国人集団 A5481019試験（n=26）は.ER陽性.HER2陰性の閉経後進行乳癌で.進行乳癌に対して全身抗癌剤治療を受けたことのない中国人患者を対象に.piperacillinとレトロゾールの併用によるPK特性を評価しました。 本試験で中国人患者に観察されたpiperacillinの薬物動態プロファイルは.PALOMA-2およびPALOMA-3試験で中国人以外の患者に観察されたものと一致した。 A5481019試験の中国人患者におけるトラフ濃度は.PALOMA-2試験で観察された濃度と一致し.中国人集団に基づく用量調節は必要ありませんでした。” tab_9_title=”成分” tab_9_content=”本品の主成分はピペラシリンです。 化学名：6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-［［5-（1-ピペラジニル）-2-ピリジニル］アミノ］ピリド［2，3-d］ピリミジン-7（8H）-オン 化学構造式：賦形剤：微結晶セルロース.乳糖1水和物 tab_10_title=”Pharmacology and Toxicology” tab_10_content=”Pharmacology ピペラシリンは.サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4および6の阻害剤である。 サイクリンD1およびCDK4/6は.細胞増殖シグナル伝達経路の下流に位置する。 In vitroでは.エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌細胞株において.細胞のG1期からS期への移行を阻害することにより.細胞増殖を抑制します。 乳がん細胞株において.piperacillinとエストロゲン拮抗薬を併用すると.レチノブラストーマ（Rb）タンパク質のリン酸化が低下し.E2Fの発現とそのシグナルが減少し.薬剤単独よりも強い増殖抑制が得られます。ER陽性乳がん細胞株において.ピペラシリンとエストロゲン拮抗薬の併用は.各薬剤単独に比べ.細胞の老化が進み.その効果はピペラシリン中止後最大6日間持続したが.抗エストロゲン治療を継続すると.より大きな細胞の老化をもたらす結果となった。 ヒトER陽性乳癌異種移植モデルを用いたin vivo試験において.piperacillinとletrozoleの併用は.各薬剤単独よりも強いRbリン酸化抑制.下流シグナル伝達.腫瘍増殖抑制をもたらすことが示されています。ヒト骨髄単核細胞にin vitroでpiperacillinを投与すると.抗エストロゲン処理の有無にかかわらず.細胞の老化は起こらず.piperacillinを除去すると細胞増殖が再開された。毒性試験 一般毒性：イヌの遠隔測定試験において.ヒトの臨床曝露量（Cmax）の4倍以上の用量で心血管系への影響（QTc延長.心拍数減少.RR間隔延長.収縮期血圧の上昇）が認められた。で未熟なラットを用いた27週間の反復投与毒性試験において.膵臓（膵島細胞空胞形成）.眼（白内障.水晶体変性）.腎臓（尿細管空胞形成.慢性進行性腎症）及び脂肪組織（萎縮）の変化に伴う糖代謝の変化が認められ.ピペラシリンの経口投与では.この現象は この現象は，30 mg/kg/日以上の用量で経口投与した雄ラットで最も頻繁に発生した（臨床推奨用量における成人ヒトの曝露量の約11倍のAUC）。 これらの副作用の一部（尿糖・高血糖.膵島細胞空胞化.腎尿細管空胞化）は.未成熟ラットの15週間反復投与毒性試験において.頻度と重篤度が減少した。 試験開始時に成熟したラットの27週間反復投与毒性試験及びイヌの39週間反復投与毒性試験において.糖代謝の変化及び膵臓.眼球.腎臓.脂肪組織の変化は認められなかった。 ラットでは糖代謝の変化とは無関係な歯牙毒性が認められた。 ピペラシリンを100 mg/kgで27週間投与（臨床推奨用量におけるヒト成人曝露量の約15倍のAUC）したところ.ラットの切歯成長異常（変色.エナメル細胞変性/壊疽.単核細胞浸潤）が認められた。遺伝毒性：ピペラシリンAmes試験及びin vitroヒトリンパ球染色体異常試験で陰性.in vitroチャイニーズハムスター卵巣細胞試験及び雄ラット骨髄試験小核試験で陽性と判定された。生殖毒性：雌ラットの生殖能力試験において.ピペラシリンは300mg/kg/日までの用量（ヒト臨床曝露量の約4倍のAUC）で交配及び受胎能力への影響は認められなかった。 ラットおよびイヌの反復投与毒性試験において.ラットでは300 mg/kg/日.イヌでは3 mg/kg/日までの用量で雌の生殖器官への悪影響は認められなかった（AUCはそれぞれ臨床推奨ヒト曝露量の約6倍.ヒト曝露量と同程度）。 ラットおよびイヌの反復投与毒性試験.ラットの雄性生殖能力試験において.雄性生殖器系および生殖能力への悪影響が見られた。 反復投与毒性試験において.ラットでは30 mg/kg/日以上.イヌでは0.2 mg/kg/日以上（AUCはそれぞれ臨床推奨ヒト曝露量の10倍以上.0.1倍以上）の投与で.用量に応じた精巣.副睾丸.前立腺および精嚢臓器重量.萎縮または変性.精子減少.尿細管細胞断片および分泌物減少がみられた。 ラットおよびイヌの雄性生殖器官に対するこれらの影響は.それぞれ4週間および12週間の休薬期間後に部分的に回復した。 雄ラットの生殖能力および初期胚発生毒性試験において，ピペラシリン100 mg/kg/日の用量（AUCをヒトの臨床推奨曝露量の約20倍に外挿）で交尾への影響は認められなかったが，精子の運動性および密度の低下により，生殖能力のわずかな低下が認められた。 雌ラットにピペラシリンを交配15日前から妊娠7日目まで経口投与した場合.受胎能及び初期胚発生毒性試験において.300mg/kg/日までの用量（母体全身曝露量はヒトの臨床推奨曝露量の約4倍）で胚毒性を認めなかった。ラット及びウサギの胚・胎児発生試験において，器官形成期の妊娠動物にピペラシリンを300 mg/kg/日及び20 mg/kg/日まで経口投与すると，ラットでは母体毒性量300 mg/kg/日で胎仔毒性を示し，100 mg/kg/日以上の用量で胎仔体重減少及び骨格変性（第7頸椎の肋骨化）の発生率が増加した． (第7頸椎の肋骨の発生率が増加した）。 ウサギでは，母体毒性量の20 mg/kg/日で骨格変異（前肢の小指の骨など）の発生率が増加した。 ラット300 mg/kg/日，ウサギ20 mg/kg/日の母体全身曝露量（AUC）は，臨床推奨用量におけるヒト曝露量のそれぞれ約4倍および約9倍であった。文献上.CDK4/6ダブルノックアウトマウスは.胎児発生後期（妊娠14.5日目から出生まで）に重度の貧血で死亡することが報告されています。 しかし.標的の阻害の程度が異なるため.ノックアウトマウスのデータは.ヒトでの効果を予測できない可能性があります。発がん性：発がん性試験は実施されていない”] 。 [/otw_shortcode_tabslayout]