PKUは遺伝性疾患であるため.新生児は高フェニルアラニン血症で生まれてくるが.哺乳されておらず.血中フェニルアラニンおよびその有害代謝物が高濃度でないため.臨床症状はない。 新生児がフェニルケトン尿症のスクリーニングを受けなかった場合.授乳によって血中フェニルアラニンおよびその代謝物が時間とともに増加するにつれて.臨床症状が徐々に現れる。 主な臨床症状は以下の通りである：1.成長遅延：身体的成長遅延に加えて.主な症状は精神遅滞である。 IQは同年齢の健常児より低く.生後4～9ヵ月で現れる。 重症の場合.IQは50を下回り.特に言語発達において14％以上の子供がバカのレベルに達する。 これらの徴候は脳の発達障害を示している。 新生児のフェニルアラニン摂取を制限することで精神遅滞を予防できる可能性があり.重症のPKUの子どもは軽症の子どもよりもフェニルアラニンの血中濃度が高い。 2.精神神経系症状：脳萎縮による小脳奇形.再発性けいれんを認めるが.年齢とともに減少する。 筋緊張亢進と反射亢進がみられる。 興奮および落ち着きのなさ.多動および異常行動がしばしばみられる。 3.皮膚および毛髪の症状：皮膚はしばしば乾燥し.湿疹や皮膚掻痒症を起こしやすい。 チロシナーゼの阻害により.メラニン合成が減少するため.毛髪の色は明るく褐色になる。 4.その他：フェニルアラニン水酸化酵素が欠損しているため.フェニルアラニンは別の経路からフェニル乳酸とフェニル酢酸を産生し.汗や尿から排泄され.かび臭さ（あるいはネズミ臭）を有する。 一般に.臨床症状はPAH遺伝子変異の種類と臨床表現型の重症度に相関し.補酵素欠損症はPAHタンパク異常症よりも臨床表現型が軽症である。