1987年.Cruickshankは冠動脈疾患患者における降圧療法に関する前向き観察研究に基づいて.血圧と合併症リスクの間のいわゆるJ型曲線.すなわち.拡張期血圧を85〜90mmHgに下げると心筋梗塞のリスクが最も低くなり.それ以上下げると有益どころか有害で心筋梗塞のリスクが高くなるという疑問を初めて呈した。 1989年.Held.Yusuf.Furbergの3人の学者が.カルシウム拮抗剤が冠動脈疾患患者の心筋梗塞のリスクを高めるかもしれないという問題を初めて提起した。 拡張期血圧の過度の低下は.心筋梗塞のリスクを高める可能性があります。 1990年代以降.カルシウム拮抗薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬.アンジオテンシン受容体拮抗薬などのいわゆる新薬を大量に投与し.利尿薬やβ遮断薬を対照薬とした臨床試験がいくつか行われた。 しかし.これらの試験では.新しい降圧剤が心筋梗塞の予防に有効であることを証明することはできなかった。 1990年にRory CollinsがLancet誌に発表した降圧療法に関する14の臨床試験のメタアナリシスでは.降圧療法による心筋梗塞の予防についてより決定的なエビデンスが示された。 メタアナリシスの結果.脳卒中に対する効果は疫学研究で予想されたものとほぼ同じであるのに対し.心筋梗塞に対する効果は疫学研究で予想されたものの半分程度であること.14の臨床試験で脳卒中の予防に対する降圧治療の有効性が比較的一貫して示されたが.心筋梗塞に関しては結果が大きく異なることが示されました。 積極的な降圧治療を行った群では.対照群に比べ脳卒中のリスクが42％（p<0.0001）.心筋梗塞のリスクが14％（p<0.01）減少し.拡張期血圧は平均5mmHg減少した。 1995年.Furberg & Psatyらは.短時間作用型ニフェジピンが冠動脈疾患患者の心筋梗塞のリスクを用量依存的に増加させるという論文をCirculation誌に発表した。 ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の安全性に関する論争の多くは.これらの薬物が反射的な交感神経の活性化と急速な心拍を引き起こすという事実と関連している。 しかし.この論争は.長時間作用型カルシウム拮抗薬の大量サンプルの一連の臨床試験の発表により.一段落した。 特に.ALLHAT.ASCOT.VALUEといった長時間作用型カルシウム拮抗薬アムロジピンで行われた非常に大きなサンプル数の試験では.長時間作用型カルシウム拮抗薬が心筋梗塞のリスクを減らすのに非常に有効であることが明確に確認されました。 しかし.その後発表された高齢者の収縮期高血圧に対する降圧療法の3つの臨床試験では.収縮期血圧が160mmHg以上.拡張期血圧の平均値が80mmHg以下にもかかわらず.90または95mmHg以下の60歳以上の高齢者において.降圧療法が心筋梗塞のリスクを23％減少させることが明確に確認され.すでに疫学研究で期待されるレベルに非常に近い効果が得られています これは.疫学研究で期待される有益性のレベルに非常に近いものです。 その後行われたさらなる解析で.これらの患者さんでは.降圧治療の根本的なメリットは収縮期血圧の低下によるものだが.拡張期血圧は70mmHgまで安全であることがわかった。 初期に行われた降圧療法の試験で使用された降圧剤は主に利尿剤とβ遮断剤で.いずれも糖脂質代謝への悪影響が比較的大きく.糖尿病と脂質異常症はともに心筋梗塞などの動脈硬化性疾患の大きなリスクファクターとなっています。 これらの薬剤の副作用は.降圧療法が心筋梗塞を効果的に予防できない原因となっている可能性があります。 最近発表されたいくつかの臨床試験のポストホック分析では.拡張期血圧の過度の低下と心筋梗塞の発生率との間にJ字型のカーブがあることが再び問題にされている。 IDNT試験において.イルベサルタンはアムロジピンと比較して.糖尿病性腎症を合併した高血圧患者の腎機能不全のリスクを低減する効果が高かったが.心筋梗塞のリスクは有意に高くなった。 研究者らは.追跡調査中の血圧と合併症の関係を事後的に解析し.血圧が120/85mmHg以下の場合に心筋梗塞のリスクが有意に増加することを見いだした。 冠動脈疾患を併発した高血圧患者を対象としたINVEST試験において.アテノロールと徐放性ベラパミルをベースとした降圧レジメンは.脳卒中および心筋梗塞の予防に同様の効果を示しました。 しかし.その後のポストホック解析で.追跡中の拡張期血圧値が低いほど脳卒中リスクは低く.J型曲線の関係はないことがわかった。しかし.心筋梗塞リスクは拡張期血圧が70mmHg以下では有意に高く.60mmHg以下では指数関数的に高くなることが判明した。 これらの知見に基づき.2007年5月.米国では高血圧の上級臨床医グループが「冠動脈疾患を合併した高血圧患者の降圧治療に関する勧告」の中で.拡張期血圧を60mmHg以下に下げてはいけないと明記しました。 また.ONTARGET試験の最近のポストホック解析では.ベースラインの血圧値が低い患者において.さらに血圧を下げると心筋梗塞のリスクが高まることが明確に示された（Journal of Hypertension 2009 ; 27 : 1360-1369 ）。 心筋梗塞予防のための降圧療法の効果を最大限に発揮させるためには.患者を区別しながら慎重に降圧剤を選択する必要があります。 まだ合併症や併存疾患.標的臓器障害を持たない比較的健康な高血圧患者.特に比較的若年で血圧が低下している患者では.めまいや脱力感などの低血圧症状が顕著に現れることがありますが.低血圧による重大な合併症のリスクは比較的低いとされています。 しかし.すでに重篤な合併症がある患者さん.糖尿病や腎臓病などの併存疾患がある患者さん.標的臓器の障害が明らかな患者さん.特に高齢の高血圧の患者さんは.血圧をあまり急激に下げず.ゆっくりと下げ.血圧の大きな変動は避けなければなりません。 また.60歳以上の収縮期高血圧症患者において降圧治療が心筋梗塞を有意に抑制する理由.糖尿病性腎症や冠動脈疾患を合併する高血圧患者にJ型曲線が多く見られる理由も説明可能であろう。 また.単純性高血圧の患者さんでは治療がシンプルになり.複雑性高血圧の患者さんでは.質の高いスムーズな血圧コントロールのために最も適した薬剤を慎重に選択する必要があります。 最近の研究では.重症高血圧患者において.血圧の変動幅の増大が血圧値とは無関係に心血管危険因子であることが示されており.円滑な血圧コントロールの重要性も示唆されています。 血圧のスムーズなコントロールには.長時間作用型の降圧剤.環境や生活習慣などの影響を受けにくい薬剤.分子量の大きい長時間作用型のカルシウム拮抗剤などが必要です。 降圧薬の5大クラスのうち.カルシウム拮抗薬は降圧効果が強く.使い勝手がよく.ナトリウム摂取量などの生活習慣の影響を受けにくいことが.中国で広く使われている重要な理由と思われます。 しかし.作用時間が短い.あるいは作用発現が速いカルシウム拮抗薬は.短時間で急激に血圧を下げると.冠動脈疾患において激しい反射性交感神経活性化.心拍数の増加.心筋酸素消費の増加.心筋梗塞のリスク上昇を引き起こすことがあります（図l ）。 したがって，この半世紀のカルシウム拮抗薬の開発の歴史は，実は，長時間作用型の薬剤と長時間作用型の製剤を求め続けた歴史でもある。 ニフェジピン，フェロジピン，ニソルジピン，ジルチアゼム，ベラパミルはそれ自体短時間作用型の製剤だが，徐放化や放出制御などの製剤技術の改良により，またアムロジピン，ラシジピン，レルカニジピンは様々な程度まで長時間作用を達成し，さらにその延長として長時間作用を達成した。 分子長寿 アムロジピンは.心筋梗塞のリスク低減に有効であることが確認されている唯一のカルシウム拮抗薬です。 ALLHAT試験において.アムロジピンは.ベースラインで冠動脈疾患がある高血圧患者およびベースラインで冠動脈疾患がない高血圧患者の両方において.アンジオテンシン変換酵素阻害剤レノプリルと同等の心筋梗塞予防効果を示した。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬ペルドプリルを追加したASCOT試験.ベナゼプリルを併用したACCOMPLISH試験において.アムロジピンはβ遮断薬や利尿薬よりも有意に心筋梗塞の予防に優れていました（図1.2参照）。 これらの知見は.長時間作用型分子であるアムロジピンの作用発現の遅さ.スムーズな血圧コントロールと密接に関係していると考えられる。 アムロジピンは.低血圧症状の発現率が低い一方で.血圧をコントロールする力が強いという研究結果もあります。 降圧症状は.患者を対象とした臨床において.降圧効果の円滑な発現を評価するための最も貴重な根拠となり得るものです。 トラフ・ピーク比やスムージング・インデックスなどの外来血圧モニターは.薬剤の持続性の判断にある程度役立ちますが.特定の患者への使用は非常に限られた価値しかありません。 症候性低血圧は不適切な治療や過剰治療の結果であり.目標血圧の低下を達成することに重点を置く場合は.可能な限り避けるべきです。 降圧療法は.循環器系の薬物治療として非常に有効な治療法です。 あらゆるタイプの高血圧患者において.血圧を下げることは心血管合併症のリスクを大幅に低減し.生命を延長することができますが.合併症.併存疾患.標的臓器障害による疾病リスクが高い患者ほど.その絶対的な利益は大きくなります。 しかし.降圧治療の効果を十分に発揮させるためには.可能な限り作用の発現が遅く.血圧のコントロールがスムーズな長時間作用型の降圧剤を選択することが必要である。 特に.冠動脈疾患.糖尿病.慢性腎臓病.高齢の高血圧患者さんなど.心血管リスクが高い様々なタイプの高血圧患者さんにとって重要です。