にきびは.主に顔面.胸部.背部にできる白色および黒色のにきび.丘疹.膿疱.結節.嚢胞からなる若年の発育に伴うカ限局性の皮膚疾患である。合理的な薬物治療により.病気の進行を抑え.ニキビの自然経過を短縮し.瘢痕などの重篤な合併症を予防し.ニキビによる患者の心理的ストレスを和らげることができます。現在.レチノイドを中心とした多くの全身薬と外用薬が導入され.にきびの治療が行われています。ニキビの治療は大きく進歩しましたが.依然として従来の薬物療法に抵抗性のあるニキビがあり.難治性ニキビと呼ばれています。そのできる理由は複雑です。難治性ニキビをどのように分析し.治療するかは難しい問題です。 1. 難治性ニキビの定義 難治性ニキビとは.主に従来の薬物治療を1ヶ月以上続けても改善しない.あるいは徐々に薄くなるニキビ.あるいは薬物を中止してもすぐに再発するニキビのことを指します。このタイプのニキビは.通常量の抗生物質による治療が効かず.中には治療の途中で進行し続け.醜い傷跡を形成する患者さえいます。 2. 難治性ざ瘡の病因分析 難治性ざ瘡の形成には.患者さん自身の治療に対するコンプライアンスの欠如や.医師の診断.治療が妥当でないなど.様々な要因が関係していると言われています。文献のレビューと筆者自身の経験を通じて.難治性ニキビの原因を以下にまとめてみた。 2.1 診断ミス 難治性ニキビの患者に遭遇したとき.まず除外すべきは診断ミスがないかということである。例えば.皮脂過多症.酒さ.好酸球性毛包炎.黄色ブドウ球菌性毛包炎.グラム陰性毛包炎などである。これらの疾患は時にニキビとの鑑別が困難であり，治療法もニキビとは大きく異なるため，慎重な臨床観察が必要であり，必要に応じて細菌培養や病理組織学的検査を行い，除外する必要がある。 2.2 患者病変の不適切な客観的評価 にきび治療では.頻繁に有効性を客観的に評価することが必要である。有効性の低下は.時にニキビの評価方法の一貫性の欠如や不適切な選択の結果である場合がある。ニキビ病変の客観的評価には，①ニキビ等級評価指標の正確さ，②ニキビ有効性評価基準の統一性，の2点に留意する必要がある。ニキビの有効性評価には多くの方法があり.その中から皮膚科医が熟知している評価方法を選択する必要がある。投薬開始前に病変の種類.分布.数などを注意深く観察し.治療中あるいは治療後に同じ評価方法で数回評価する。未熟な評価方法による効果の誤判定をなくすため.できるだけ客観的で正確な評価を行うこと。 2.3 ニキビ患者への心理的要因の影響を無視する ニキビは患者の心理的障害を引き起こすことがある。ニキビが患者さんの心理に与える影響を客観的に評価することは.ニキビ治療にとって非常に重要なことです。ニキビが患者さんに与える心理的影響の度合いを測定するには.統一した心理的影響の尺度を設計する必要があります。医師はCardiffが考案したAcne Psychological Impact Scaleに従って.にきびの心理的影響を評価・判断することができる。ここで重要なことは.Cardiffの尺度は最大144点であるということである。80点以上であれば.ニキビが患者さんの生活や仕事に深刻な影響を及ぼしていることを示します。これは.医師が真剣に受け止めるべきことです。一般に.心理的スコアの高い患者さんは.心理的影響の度合いと矛盾する臨床症状を持っていることも多いようです。このような患者さんは.病気の治療に対して大きな期待を持っており.短期間で病状を完全にコントロールすることを望んでいます。これは.満足のいく結果を得るための唯一の方法です。病変部の治療だけでは.ほとんど効果がないことが多い。 2.4 患者の治療へのコンプライアンスが不十分 になっている にきびは慢性疾患であり.その治療は通常一度きりではな い。症状が出てから一定期間治療を継続することで.徐々に改善され.良い結果を示す。患者さんにそうした治療への理解が不足していると.無断で使用を中止したり.他の薬に変更したりして.悪い結果につながることが多いのです。このような事態を防ぐために.医師は治療前に患者さんに必要な説明をする必要があります。同じようなケースを防ぐために.医師は治療前に患者さんに必要な説明をする必要があります。現在使用されている薬剤の副作用の可能性や期待される治療効果について.患者自身が事前に理解しておくこと。医師は.患者に対して.医学的なアドバイス.定期的なフォローアップ.薬剤使用後の状態の変化の適時観察などを厳格に実行するよう求めるべきである。 2.5 薬剤の使用に影響する副作用 ニキビ用の外用薬や経口薬には副作用がある場合があり.患者によっては耐えられるが.そうでない場合もあり.耐えられなくなった患者は服用を中断することが多い。したがって.臨床医は治療前に患者さんに薬の副作用の可能性を説明し.そのような現象に遭遇したら医師に知らせるよう指導する必要があります。医師は.副作用の程度を最小限に抑え.薬剤の使用を継続できるよう効果的な対策を講じることになる。 2.6 プロピオニバクテリウム・アクネス（P.acnes）に対する耐性 以下のような証拠が増えてきています。プロピオニバクテリウム・アクネスは.にきびの炎症反応において重要な役割を担っている。1980年代初頭.P. acnesは薬剤耐性を示すことはほとんどなかったが.近年.ニキビ治療に抗生物質が広く使用されるようになり.P. acnesの薬剤耐性株の数が増加している。2003年にヨーロッパで行われたRossらによる多国籍多施設共同研究によると.662人のニキビ患者のうち.515病巣から薬剤耐性株が検出され.1種類の抗生物質に対する耐性株の検出率は最低51％.最高検出率は91％.クリンダマイシンとエリスロマイシン両方の耐性株は最高92％であった。検出率の最高値は92％であった。テトラサイクリン耐性株は全般的に低く.平均約27％であった。Rossは.Propionibacterium acnesの耐性株の検出率の差は.地域の医師の抗生物質使用習慣と密接に関係していると結論づけた。より頻繁に.より長い期間使用される抗生物質には.より多くの耐性株も存在するのです。細菌の薬剤耐性は世界共通の問題であり.中国も例外ではないが.この点に関する報告は中国にはない。しかし.多くの臨床データから.Propionibacterium acnesの薬剤耐性の問題はすでに存在していることが明らかになっている。臨床現場では.①他の人に有効な抗生物質による治療が有効でない.②エリスロマイシンを長期間内服した患者.⑧複数の抗生物質を内服・外用した患者.④1ヶ月以内に抗生物質治療の効果がない.などの現象が薬剤耐性決定の要因となっており.ロス氏は.過酸化ベンゾイルと抗生物質の併用がP. acnesの薬剤耐性発生を抑制できると考えています。5％の過酸化ベンゾイルと3％のエリスロマイシンを局所的に併用することで，両者の効果が有意に向上し，Propionibacterium acnesの薬剤耐性を低下させることが臨床的に明らかにされた。Propionibacterium acnesの薬剤耐性を低下させるためには．筆者は，臨床医がすべきことと考えている。(1) 抗生物質の交換頻度を最小限にする，(2) 複数の異なる経口・外用抗生物質を同時に使用しない，(3) 外用抗生物質と過酸化ベンゾイルをできるだけ併用する，(4) アゼライン酸または硫酸亜鉛外用と抗生物質軟膏を交互に用いる， (5) 外用レチノイドと抗生物質内服または外用治療の併用により耐性化の進行を大幅に抑制できる，と考えたからだ。耐性を獲得した菌株については.他の抗生物質や他の薬物療法（スピロノラクトン.イソトレチノインなど）に切り替えることができる。 2.7 イソトレチノインの不適切な使用 イソトレチノインは.にきび治療に非常に有効である。イソトレチノインの体系的な塗布は.多くの重症にきびに有効である。経口イソトレチノインは.にきび治療に最も有効な薬剤と考えられているが.H乾燥.落屑.催奇形性などの重篤な副作用があるため.第一選択薬として使用されないことが多い。イソトレチノイン経口剤は.一般に中等度から重度のニキビに適応があり.特に嚢胞性ニキビや結節性ニキビの治療に適しています。中等度以下の一般的なにきびには.一般に推奨されません。適応を正しく把握しないと.病状が悪化して治療が遅れたり.患者さんに無用な苦痛を与えたりすることが多いからです。また.イソトレチノインの累積投与量が120mg,kg未満の場合.再発率が82％と高いという研究結果もあります。再発率を下げるためには.累積投与量を増やす必要がある。 2.8 特殊なタイプの稀な重症にきび 上記の可能性をすべて除外すると.これらの患者は.劇症型にきび.集合型にきび.嚢胞性類洞型にきびなどのいくつかの特殊なタイプの重症にきびに属すると思われる。これらのタイプのニキビのほとんどは.第一選択薬のニキビ薬では効果が低く.イソトレチノインの内服治療が必要です。結節性・嚢胞性病変に対しては，Kligmanは以下の治療法を推奨している：（1）グルココルチコイド軟膏を1日3回，5〜7日間外用する，（2）グルココルチコイド注射を3〜4週間かけて2回，病変が治まらない場合は液体窒素冷凍療法が検討できる，1回10〜20秒で，2週間おきに1回ずつ繰り返す。20s.2週間に1回繰り返す。嚢胞性病変には.急性炎症期には①グルココルチコイドの局所注射や皮内注射.非急性期には②液体窒素による凍結治療が適用されます。副鼻腔病変の治療は最も困難であり，従来の抗生物質やイソトレチノインI=1投与による治療のほか，グルココルチコイドの局所注射や皮内注射が適切に使用できる。膿が大きい場合は，外科的なドレナージが可能である。 2.9 毛包の皮脂腺における有効薬剤の濃度不足 毛包の皮脂腺における有効薬剤の濃度不足は，ある程度，Propionibacterium acnesの薬剤耐性の発現と関連していることが多い。ニキビ治療に有効な抗生物質の多くは.毛包の皮脂腺に対応する作用部位があり.一般に高用量の投与でより良い臨床効果を示すはずである。eadyらは.これらの患者では皮脂腺分泌機能が通常のアクネ患者に比べ亢進しており.皮脂分泌率の高さが毛包脂腺局所における有効薬剤濃度の低下と直接関連していることを明らかにした。彼らは.有効薬物濃度の低下は.皮脂分泌量の増加により.局所毛包脂管内の薬物濃度が希釈されるためではないかと考えた。最小発育阻止濃度に達しない有効薬物濃度は.Propionibacterium acnesの発育阻止率を低下させ.さらにニキビの治療効果に影響を及ぼすと考えられる。臨床現場で従来量の抗生物質治療に抵抗性を示すニキビ患者に遭遇した場合.まず耐性菌の問題を考えることに加え.毛包の皮脂腺における局所有効薬剤濃度の不足が問題であるかどうかを検討する必要があります。必要に応じて.Propionibacterium acnesの培養や薬剤感受性試験を行い.鑑別することができます。毛包の皮脂腺における有効薬剤の濃度が不十分であるために.抗生物質治療が有効でないという問題を解決するには.3つの方法がある。
El 抗生物質の投与量を増やす： ② 女性患者には Daing 35 とスピロノラクトンなどの抗アンドロゲン薬を併用する： ③ 必要に応じて isotretinoin の内服治療を行う。 2.10 ニキビの原因に対する治療を怠ること ニキビの原因は.主に内因と外因の二つに分けられる。内因性とは.主に副腎腫瘍.多嚢胞性卵巣症候群.先天性副腎肥大.クッシング症候群などの体内のアンドロゲン高分泌に関する因子と.滑膜炎.にきび.膿疱症.骨肥大.骨髄炎症候群.肢端症候群などの遺伝的因子を指します。臨床的には.突然激しいにきびが発生した女性患者.特ににきびの既往がない人の場合：多毛症.月経不順.声変わり.インスリン抵抗性.男性型脱毛症などを伴うにきびは.体の内分泌異常があるかどうかを判断するために内分泌学検査を受ける必要があります。アンドロゲン分泌が多い患者さんが.従来の治療で効果がない場合.抗アンドロゲン薬またはグルココルチコイド薬の全身投与が必要です。外的原因とは.主に.にきびの発生を誘発する物質（鉱物油.化粧品剤.洗剤.装飾剤など）への暴露.各種にきび原因薬の摂取（グルココルチコイド.ヨード.臭素.タラ肝油.チオレドキシン.イソニアジド.パラ-アミノサリチル酸.チオ尿素.フェニトイン水和クロルなど）.高温または多湿の季節（熱帯にきび.夏にきび）および局所的機械摩擦を指します。これらのにきび患者は.原因を治療する必要があり.対応する原因を除去すると.にきび病変は自然に治まり.そうでなければ.従来のにきび治療薬に耐性を示すようになります。 3. 難治性ニキビの一般的な治療原則 難治性ニキビを治療する場合.筆者はまず患者の具体的な状況に応じて原因を分析し.原因別に適切な治療手段を講じることを提唱している。患者が治療に応じない場合 患者さんが医学的なアドバイスに従うよう説得し.治療に対するモチベーションを十分に動員する必要がある。Propionibacterium acnesに耐性のある患者さんには.他の感受性の高い抗生物質や他の治療薬に変更することが必要である。明確な原因を見つけることが困難な場合は.抗アンドロゲン薬.イソトレチノイン.グルココルチコイドの系統的な適用を検討することができる。難治性のにきびは臨床の場では珍しいことではなく.治療には.さまざまな患者さんを具体的かつ詳細に分析して.上記の考えられる原因をそれぞれ除外し.最終的に正しい結論に達することが必要です。分析結果に基づいて.効果的な対策を講じ.ニキビを適時に治療する必要があります。副作用を最小限に抑えることを前提に.できるだけ早く効果的に状態をコントロールすることができます。病状の継続的な改善により.患者さんの不安.抑うつなどの有害な心理状態を効果的に緩和することができます。このように.ニキビ治療の好循環を形成することは.病気のさらなる治療にとってより有益です。イソトレチノインやダイニチ35など.効果は強いが副作用の重い薬をやみくもに使って.治療を遅らせたり.患者さんに不必要な悪影響を与えないようにしましょう。