劉神闕.テンペ.韓霞闕.紅闕.神仙闕.斗黄などの漢方薬は.すべて自然界の微生物の固体発酵を利用した薬である。 例えば.半夏生の製造は『マテリアメディカ大全』に.”半夏をすり潰し.生姜汁とミョウバン汁で餅にし.楮葉で包んで籠に入れ.黄衣を生じて天日に干す。”と記されている。 苦味.辛味.平味を持ち.痰や咳を払い.食滞を解消し.下痢を治療する作用がある[1]。 テンペの発酵は.「バケツ2～3杯の黒大豆を一晩水に浸し.水気を切って黄色く煮たものを筵に広げ……蓬カバー.全身に蓬の衣……頑丈に作った壷.桑葉カバー3寸厚.密封した粘土……………………………………..．…など7回」を作り.苦くて冷たい性質で.症状を和らげ.イライラを解消し.うつ病や解毒を促進する機能を持っています。 また.黒大豆を発酵させたもので.「バケツ一杯の黒大豆から作られる。 熟したところで筵（むしろ）に広げ.湯通しと同じように蓬をまぶし.取り出して天日で乾燥させる。 甘くて温かいのが特徴で.湿邪や痒みを払い.脾を強め.気を益することができます。 一方.未発酵の黒大豆は苦くて平板な性質で.血を活性化し.利尿・解毒の効果があります。 以上からわかるように.この伝統的発酵法は.生薬と賦形剤を混合し.常温常圧の自然条件下で.天然由来の微生物を用いて発酵させるもので.その結果.効能の向上.薬効の変化.毒性の副作用の軽減.さらには新しい効果の発現が期待できるのである。 この伝統的な発酵法は.古くから用いられてきた。
現代では.単体の生薬の調合に発酵を利用することが多くなり.固体発酵だけでなく液体発酵についても多くの研究がなされています。 抗がん作用など.さらに価値ある効果が見出されたのです。
固形発酵では.五倍子.ルバーブ.ハトムギなどの発酵が行われています。 ペンタフィラムの収斂性.止瀉性は発酵後に大きく向上し.没食子酸が生成され.抗菌.抗ウイルス.抗真菌.抗腫瘍.抗アレルギー.胆汁分泌促進.気管支拡張などの新しい薬理作用が得られることが明らかになった。 未発酵の五倍子には.これらの作用はありません[2]。 Dai Wanshengらは.発酵法を用いてルバーブを調合し.有効成分のアントラキノン含有量を変化させました。 酵母発酵後.発酵法は従来の方法よりもルバーブ中のアントラキノン類を多く保存し.緩下作用を持つ結合型アントラキノン類の含有量を減らし.ルバーブの強い緩下作用と臨床応用における胃腸への悪影響を緩和することが分かりました。 香港の漢方医である呉志勇博士は.中国大陸の林魯山教授と共同研究を行った。 バイオテクノロジーを用いたハトムギの発酵に成功した。 薬効が大幅に向上し.発酵したハトムギは従来の製法に比べて最大で5倍ものハトムギを含み.動物実験では発酵したハトムギの投与量は従来の製法で作られたものの28倍で同じ薬効が得られることが証明されました[4]。 カンプトテシンは.その強い抗腫瘍活性とともに.骨髄機能の阻害や出血性膀胱炎を引き起こすなどの深刻な消化器毒性があるため.さらなる臨床応用が制限されていました。10-ヒドロキシカンプトテシンはカンプトテシンの構造類似体で.毒性副作用が少なく様々ながんに対して大きな有効性が期待できます。 換算すると50％以上であった。 カンプトテシンの消化管毒性が大幅に低減されました[5]。 雲南大学および昆明植物研究所のLi Guohongらと共同で.枯草菌による田七人参の根の発酵後。 その中のサポニン組成を調べたところ.発酵した田七人参からジンセノサイドRH4が単離されたことが判明した 。 この化合物は.発酵前には検出されなかった。 このことは.この化合物が発酵によって.おそらく発酵の過程で生成されたことを示唆している。 オタネニンジン繊維根のサポニン成分の一部は.微生物によってジンセノサイドに変換された[6]。 液体発酵では.例えば.Jin Jianmingら[7]は.リュウゼツランを使用した後の発酵ブロスから新しい化合物.リュウゼツラン配糖体Cを分離した。 … Wang Linらは.エフェドラ.リコポディウム.金銀花.フォルシアという4つの漢方薬を使って霊芝を発酵させて.これらの4つのハーブが霊芝のバイオマスにおいて著しい促進・増加作用を有し.また作った Wang Fengらは.毒性が低く.薬と食品に兼用できる漢方薬を加えて霊芝を発酵させる培地を研究し.その結果.ゴーヤを加えた発酵ブロスは明らかな血糖降下作用があることを明らかにしました[9]。
まとめると.固形・液体を問わず.単体の生薬を発酵させると.成分や効能などにさまざまな変化が見られることがわかります。 これは.微生物が非常に強力な物質分解・変換能力を持ち.豊富な二次代謝産物を生成できることに起因していると考えられる。 彼らは代謝や成長・繁殖の過程で.ハーブをさまざまな有機物質に分解していく。 その結果.新たな薬効を発揮するのです。 このように.この発酵法は.通常の物理的・化学的調製法よりも薬効の強化・調整.効能の向上.毒性副作用の軽減.適応症の拡大がより顕著に期待できる。 発酵によって単一の生薬がこれほど強力に変化するのであれば.煎じたり煎じたりして複雑な変化をする複合生薬スープを発酵させたらどうなるのだろうか。 そのような研究がすでに行われている。
（1）中国の現状
中国では80年代から複合漢方薬の発酵に関する研究が始まっているが.まだ発展が遅く.報告も一般的ではないし.臨床や社会への応用はさらに少ない。 例えば.補中益気湯は国の保護下にある漢方薬となった。 三焦内服液は.消化管の健康に役立つ健康食品として消費者に人気がある。 また.抗腫瘍薬の「カンフーリン」は臨床で広く使われている。
扁鵲は麝香.牛黄.蛇胆.田七人参などの有名な漢方薬を微生物発酵させたもので.診療所の黄ばみや腫れを抑える良い薬です。三鞭内服液は大豆もやしを原料に.ビフィズス菌.ラクトバチルス菌.DL菌などを加えて牛汁.大豆もやし注入.酵母クリーム.キトウダイ.ブドウ糖で関節発酵した栄養健康食品で.製品は胃腸の健康保持に効果があるものです。 “霊芝 “発酵菌.”舞茸 “発酵菌.”茯苓 “発酵菌.”槐 “発酵菌などを主成分とし.ほとんどの試料が生物発酵で変化し.マウスの肉腫の成長を抑制する効果があった。
その他.劉衛地黄煎.玉屏風散煎の発酵に関する臨床報告も見られる程度であった。 例えば.Dong MiaoとGuo Fang[11 ]は.伝統的な処方である六味地黄丸とその発酵液が.マウスの肝臓がんに対して有意な抑制効果を有することを報告し.六味地黄丸発酵液0.3g/kgを2週間継続投与すると.マウスの肝臓がんH22の増殖を3O%の腫瘍抑制率と有意に抑制し.同じ量の六味地黄丸の煎じ薬には有意な腫瘍抑制効果はなかったと述べています。 さらに.劉備地黄発酵液と劉備地黄煎じ薬は.いずれもマウスのシクロホスファミドによる骨髄抑制に対して末梢血白血球増加作用を示し.劉備地黄煎じ薬群と発酵液群の白血球数はモデル対照群より有意に多く（P< 0.01 ）.劉備地黄発酵液群の白血球数は煎じ薬群より多かった（P < 0.01 ）。 免疫調節の観点からは.劉備地黄発酵液の有効性は劉備地黄煎じ薬の有効性よりも有意に優れていました[12]。 具体的には.300mg/kgを1日1回.2週間にわたって経口投与したところ.六維帝黄発酵液は六維帝黄煎じ薬と比較して.遅延代謝反応を有意に高め（P＜0.05）.半値での溶血量を増加させた（P＜0.05）。 8
許奇華[13]らは.漢方化合物の玉屏風散の煎じ薬を発酵させ.玉屏風散の発酵液は玉屏風散の煎じ薬よりマウスの免疫機能を高める効果があることを示しました。 楊海龍ら[14]は.ハトムギを含む10種類の漢方薬各15gを採取して水性抽出液を作り.霊芝の液体発酵のバイオマスおよび細胞外多糖に及ぼす影響を調べました。 その結果.培地1リットルあたり生薬187.5gの量で.ハトムギを除く.慈姑.当帰.沢瀉.田七人参.長芋.デンドロビウムおよびアロエベラの水性抽出物は霊芝の生育（バイオマス増加）を促したことが明らかにされました。 抽出物の効果は顕著で.バイオマスはそれぞれコントロールの2.35倍.2.12倍となった。
複合生薬のトニックも発酵後に多くの良い効果があることがわかるので.人に対する毒性副作用があるのか？ これについては.具体的に研究されています。 Han Chun Yangらは.免疫強化や成長促進効果のあるハトムギ.黄柏.茯苓.甘草.仙草.麦芽.サンザシからなる漢方複合製剤の発酵液を用い.その毒性作用を調べ.安全性を評価しました。 マウスのLD50を測定したところ.投与当日.マウスの活動.精神状態.食性は正常であった。また.マウスの最大耐容量を測定した。 その結果.マウスは対照群に比べ.精神状態.食欲.活動性に異常はなく.内臓にも異常は認められなかった。 したがって.短期間の使用であれば安全であり.毒性レベルは「実質的に無毒」とすべきであり.比較的安全な製剤であると判断されます[15]。
（2）海外における現状
海外では.漢方薬の発酵に関する研究はほとんど報告されていない。 1990年代初頭.日本人の小橋恭一がセンナ配糖体などの生薬成分が腸内細菌の力を借りて下剤有効成分に変化し.治療効果を発揮することを発見した。 また.漢方薬の配糖体.フラボノイド.クマリンなどの有効成分が腸内細菌によって化学修飾され.生体内変換されることも報告されている[16]。 [16]日本人は.バチルス菌と発酵大豆は.バチルス菌の酵素系は.アミラーゼ.セルラーゼ.プロテアーゼを含む.豊富であるため.ビタミンK含有lus subtilis細菌リングは.小腸の病原性細菌を排除することができます増やすことができ.その抽出物が明らかに抗がん活性と低血圧効果6
近年では韓国は非常に発酵生薬の研究に熱心だ
。
(1) 生薬の有効成分を保存できる
微生物発酵は常温常圧の生物学的変換なので.生薬の有効成分を破壊から最大限に保護することができる。
（2）有効成分の吸収・利用をより促進し.胃や腸への負担を軽減することができる。
微生物発酵の過程で.人体に入ってから直接利用できない大きな分子の有効成分が.微生物によって直接利用できる小さな分子の有効成分に分解され.漢方薬の効能が大きく高まります。 低分子活性物質は.血液脳関門を通過しやすく.ヒトの細胞タンパク質と結合しやすいため.高分子活性物質よりも高い活性を持つ。 発酵後の漢方薬は分子量が小さくなるため.人体への吸収が早く.治療効果も高いという特徴がある。 例えば.大豆イソフラボンは9つのイソフラボン配糖体と3つのリガンドから構成されていますが.腸内微生物の働きにより.配糖体の一部が剥離し.遊離したジヒドロキシイソフラボン（大豆配糖体）やトリヒドロキシイソフラボン（ゲニステイン）が体内で有効に吸収されます。
（3）新しい効果の発現と適応症の広がり。
微生物が成長する過程で.セルラーゼ.リグニナーゼ.アミラーゼ.プロテアーゼ.リパーゼなど.さまざまな酵素を生成します。 これらの豊富で強力な酵素は.漢方薬の成分を分解・変換して新しい有効成分を形成し.新しい薬効を生み出すことができます。また.微生物自体も漢方薬の特殊な環境下で成長過程で豊富な二次代謝産物を生成し.その一部はそれ自体が有効な薬となります。微生物と漢方の特定の物質の二次代謝産物が化学反応を起こして新しい化合物を生成し.新しい有効成分を形成したり.それぞれの有効成分の範囲を変更したりするのです。
(4)漢方薬の使用リスクを減らす。
（4）薬物自体の有害な副作用を減らし.重金属.農薬.抗生物質などの汚染物質を減らす
微生物の分解は.漢方薬自体の有害な物質も分解するため.薬物の有害な副作用を減らすことができるのです。
以上.複合漢方薬の発酵に成功した例は少ないですが.発酵の大きな意義と将来性を十分に示しています。 中国の漢方薬は数千年にわたり発展してきたものであり.現在では古典的.実験的な処方が無数に存在する。 もしこれらの処方をすべて発酵研究の対象とすれば.研究すべきことは山ほどあるはずだ。 数年前に世界中で猛威を振るったSARSから.現在世界中で流行している鳥インフルエンザの深刻な状況まで.そこから新しい抗ウイルス剤を探すこともできるのです。 漢方薬は発酵させて抗腫瘍効果を発揮するものが多いので.今後は毒性副作用のない新しい抗腫瘍薬の研究にも新しい道が開かれるでしょう。 また.漢方薬の製剤には錠剤.クリーム.粉末など多くの種類があり.その中でも煎じ薬は最も吸収されやすいのですが.漢方頓服の味を好む人がいないことはよく知られており.このことが世界的に漢方の発展を妨げている大きな理由の一つになっています。 もし.漢方頓服を発酵させれば.多くの良い効果が得られるだけでなく.味も大きく変わり.苦くて飲みにくいものから.酸っぱくて甘い男女兼用のものになり.その結果得られる経済的・社会的利益は計り知れないと思われます。 しかし.漢方薬が発酵して味が変わったかどうかについては.まだ研究報告がありません。 古人は自然発酵で漢方薬を発酵させたが.現代の研究方法は単一菌株の細菌で人工発酵を起こす。 筆者は様子を見てみようと思う。
まとめ：新漢方薬の研究開発において.複合漢方薬自体のユニークな利点により.微生物発酵法の応用は漢方治療の範囲を広げるだけでなく.剤形の改良.味の変化.新薬の創造などの研究において新しいアイデアと技術手段を提供し.新しい活力を注入して新漢方薬の研究開発に爆発的変化をもたらすと考えられ.広い展望と大きな発展空間が期待されます。 また.漢方薬の近代化.国際化にも寄与する。 また.中医薬の近代化と国際化を推進し.中医薬の国際競争力を高め.世界の中医薬の発展に新たな貢献をし.全人類のために貢献することに寄与する。